За многие спасенные от тяжелых болезней жизни благодаря применению лекарственных средств человечество расплачивается появлением не менее тяжелых болезней — аллергических, аутоиммунных, иммунодефицитных.
В течение последних 10 лет в Америке зарегистрировано 15 млн случаев медикаментозно-обусловленных заболеваний, из них 2/3 — аллергические. Смертность от лекарственной аллергии в США составляет 30%, в Австралии — 12%. Лекарственные болезни у 1% лиц, получающих медикаменты, угрожают жизни больного.
Настораживает тот факт, что очень часто лекарство, вызвавшее смертельную реакцию, назначалось по поводу расстройств, не представляющих опасности для жизни больного.
Исходя из современных представлений, выделяют следующие виды побочного действия лекарственных средств.
Классификация побочного действия лекарственных средств
средств; •
Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, отличающих их от других видов нежелательных воздействий лекарственных средств. К этим особенностям относятся:
Лекарственная аллергия — патологическая реакция на медикамент, в основе которой лежат иммунологические механизмы.
Практически любое лекарственное средство может быть аллергеном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся естественными составными частями биологических жидкостей (глюкоза, хлорид натрия и др.)
Большинство лекарственных средств — простые химические вещества с молекулярной массой менее 1000 D. Такого рода вещества небелковой природы являются в иммунологическом отношении, за редким исключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный антиген.
• В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:
Большинство лекарственных средств подвергается в организме метаболическим превращениям. Это приводит к образованию соединений, которые выделяются из организма или более уже не распадаются. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединятся с белком организма, то при этом создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много доказательств большей значимости такого рода метаболических изменений для развития лекарственной аллергии, чем первичная структура препарата.
Значение биотрансформации заключается, например, в том, что определенные формы аллергии к определенным препаратам развиваются преимущественно у лиц со сниженной активностью ацетилтран- сферазы печени (в настоящее время это называют особенностями фенотипа ферментных систем).
Особенностями метаболизма объясняется и тот факт, что только у определенного процента больных развиваются аллергические реакции, а после излечения от основного заболевания во многих случаях пре-
парат вообще может не вызывать аллергию. Можно понять и такие случаи, когда медикамент в течение ряда лет хорошо переносился, а затем внезапно вызывал аллергическую реакцию.
Существованием различных путей биотрансформации лекарственных средств можно объяснить тот факт, что химически родственные соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота, обладают различными сенсибилизирующими свойствами и редко дают перекрестные реакции. Наряду с реактогенностью гаптена, играет роль и способность белков организма к конъюгации. Различные белки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, в большей степени оно присуще экссудатам при воспалительных процессах. Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сенсибилизацию при их нанесении на воспаленную поверхность кожи.
При профилактическом применении лекарственных средств аллергические реакции развиваются реже, чем при терапевтическом, например при воспалительных процессах. Наряду с этим, локализация аллергической реакции на лекарство зависит от предшествовавших органных дефектов. Многие препараты, как известно, имеют особое сродство с определенными органами и клетками.
При развитии иммунного ответа на лекарственные средства продуцируются и гуморальные антитела (в том числе IgE), и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Поэтому с точки зрения имунопатогенеза в развитии лекарственной аллергии могут принимать участие все четыре типа аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу.
Факторы риска лекарственной аллергии:
.2. Препараты, подавляющие эффекторные системы.
а) случаи лекарственной аллергии:
б) HLA-фенотип;
в) фенотип ферментных систем.
Из приведенной ниже клинической классификации аллергических реакций на лекарства, видно, что при их развитии могут поражаться практически все органы и системы.
Клиническая классификация аллергических реакций
на лекарственные средства
¦ 1. Анафилакстический шок.
П. Органные реакции
а) крапивница и ангионевротический отек;
б) васкулиты;
в) фиксированная лекарственная сыпь;
г) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
д) синдром Стивенсона — Джонсона;
е) мультиформная эритема;
ж) эксфолиативный дерматит;
з) эритродермия;
и) контактный дерматит;
к) фотоаллергические реакции;
л) макулопапулезная экзантема.
а) почек;
б) печени; .
в) легкого; .
г) сердца. г
По данным Института иммунологии (Россия), частота развития истинных аллергических реакций на различные лекарственные средства существенно варьирует. Ниже приведены препараты, на которые наиболее часто развиваются истинные аллергические реакции, а также препараты и некоторые пищевые продукты, на которые выявляются перекрестные аллергические реакции и их частота (Л. В. Лусс) (табл. 33).
Таблица 33. Химиотерапевтические препараты и некоторые пищевые продукты, на которые наблюдаются перекрестные реакции
Следует помнить, что довольно часто после приема или парентерального введения химиотерапевтических препаратов развивается не истинная, а псевдоаллергическая реакция.
Псевдоаллергаческая реакция — патологический процесс, клинически подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии своего развития
Механизмы псевдоаллергии.
а) в результате высвобождения под влиянием различных либера-
торов; ¦
б) - при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков, антибактериальных средств;
в) при поступлении гистамина и других аминов с пищей;
г) при усиленном его образовании из гистидина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью, например, при дисбактериозе.
Описано большое количесво веществ, относящихся к так называемым либераторам гистамина. Часть из них представляют собой вещества неиммунной природы, а часть — иммунной.
Неиммунной природы:
¦ 5. Нейрокины А, В;
Иммунной природы:
Любой практический врач должен помнить и учитывать факторы, способствующие развитию аллергических реакций на лекарственные средства (как истинных, так и псевдоаллергических).
Факторы, способствующие развитию истинных аллергических реакций на лекарственные средства:
Факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций на лекарственные средства:
Несмотря на большое количество информационного материала, касающегося диагностики лекарственной аллергии, нет ни одного метода (in vivo или in vitro), который позволил бы врачу достаточно достоверно и без всякой опасности для больного поставить этиологический диагноз лекарственной аллергии.
Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значение. Во многих случаях он позволяет распознать аллерген с достаточной достоверностью и делает излишним применение не всегда безопасных тестов с лекарственными препаратами. Больного нужно подробно опрашивать обо всех лекарственных препаратах, которые он принимал накануне развития аллергической реакции, а также о наличии сенсибилизации.
Перед назначением любого лекарственного препарата больному нужно задать следующие вопросы, которые помогут врачу выяснить наличие факторов риска либо сенсибилизации у конкретного больного.
Решение вопроса усложняется в случаях, когда реакция возникла на фоне приема двух или более препаратов, что при современной поли- прагмазии встречается нередко. Возможна "скрытая" сенсибилизация (добавление антибиотика в корм сельскохозяйственным животным, некоторых веществ в тонизирующие напитки, в частности хинина и др.).
Обыкновенно даже в сомнительных случаях все лекарственные препараты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает предположительный диагноз, однако следует уточнить, какой именно из лекарственных препаратов является аллергеном, особенно если необходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминацион- ных пробах следует принимать во внимание возможность перекрестных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комбинированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых добавках. Однако следует учитывать, что отрицательный результат элиминационной пробы не исключает лекарственной аллергии, а также возможность развития ее в последующем, а положительный — не всегда свидетельствует об аллергической реакции. В последнем случае рекомендуется все же избегать применения данного медикамента.
В табл. 34 приведены дифференциально-диагностические критерии аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций.
Таблица 34. Дифференциально-диагностические критерии аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций
К наиболее тяжелым проявлениям аллергических реакций на лекарственные средства относятся токсический эпидермальный некро- лиз (синдром Лайелла), многоформная эритема (синдром Стивенса — Джонсона) (так называемые токсико-аллергические реакции). В табл. 35 приведены некоторые дифференциально-диагностические критерии синдромов. Следует отметить, что в последние годы оспаривается связь указанных синдромов с лекарственной аллергией. Высказываются предположения об их связи с бактериальными, вирусными, микоплазменными возбудителями и рядом других факторов.
Таблица 35. Дифференциальная диагностика синдромов Лайелла и Стивенса — Джонсона
В случае необходимости рекомендуется следующий порядок проведения кожных тестов с лекарственными аллергенами:
Капельная проба. Начальная концентрация аллергенов: а) у высоко сенсибилизированных — от 0,5 ED/мл до 100 ED/мл; б) у остальных — 1000 ED/мл.
На кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно обработанную спиртом, наносят по одной капле испытуемого лекарственного препарата, растворителя и гистамина. Через 20 мин учитывают местную и общую реакцию. Местная реакция — папула (волдырь) и гиперемия. Общая реакция — головокружение, зуд, слабость. При отрицательной местной и положительной общей . реакции проба считается положительной.
Скарификационная проба ставится при отрицательной капельной пробе в том же порядке (сначала с малой, а затем с большой концентрацией аллергена, не повреждая кожные сосуды). Учитывается местная и общая реакция. Только при отсутствии реакции на контроль и положительной на гистамин и лекарственный аллерген можно говорить о специфичности реакции.
Внутрикожная проба ставится при отрицательной скарификационной пробе. Введение лекарственного препарата начинают с малой дозы, постепенно увеличивая концентрацию.
Противопоказания к проведению кожных проб с лекарственными средствами.
Профилактика и лечение. Профилактика лекарственной аллергии — сложная проблема, для решения которой необходимы меры общего характера и индивидуальные. К первым относится борьба с полипраг- мазией, которая приобрела за последние годы эпидемический характер. Сюда же следует отнести запрещение продажи лекарств без рецептов. Нежелательно использование лекарственных препаратов в качестве консервантов — ацетилсалициловой кислоты для консервации фруктов, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина — для сохранения при дальних перевозках в жаркую погоду.
К индивидуальным мерам профилактики относится, прежде всего, внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных в литературе случаев летального лекарственного анафилактического шока связаны с тем, что больного просто не спросили о том, лечился ли он назначенным препаратом, и как его переносил. Если в анамнезе есть указания на аллергическую реакцию, даже легкую (зуд, необильная крапивница, отек и зуд в месте введения), препарат следует заменить другим. При замене нужно учитывать возможность перекрестных антигенных свойств.
Общие принципы лечения при лекарственной аллергии.
ному показано обильное питье (лучше — кипяченная вода). В случае необходимости — очистительная клизма, энтеросорбенты. Если кожные проявления сопровождаются общими . реакциями — повышением температуры тела, ознобом, целесообразно проведение инфузионной терапии. '
В течение последних 10 лет в Америке зарегистрировано 15 млн случаев медикаментозно-обусловленных заболеваний, из них 2/3 — аллергические. Смертность от лекарственной аллергии в США составляет 30%, в Австралии — 12%. Лекарственные болезни у 1% лиц, получающих медикаменты, угрожают жизни больного.
Настораживает тот факт, что очень часто лекарство, вызвавшее смертельную реакцию, назначалось по поводу расстройств, не представляющих опасности для жизни больного.
Исходя из современных представлений, выделяют следующие виды побочного действия лекарственных средств.
Классификация побочного действия лекарственных средств
- Токсические реакции:
- Вследствие передозировки;
- Связанные с замедлением метаболизма терапевтических доз лекарственных
средств; •
- Обусловленные функциональной недостаточностью печени или почек;
- Отдаленные токсические эффекты (тератогенность, канцерогенность).
- Суперинфекции и дисбактериозы.
- Реакции, связанные с массивным бактериолизом под действием лекарственных средств.
- Реакции, обусловленные особой чувствительностью к лекарственным средствам:
- Необычные реакции, отличные от фарамакологических, обусловленные, вероятно, энзимопатиями;
- Аллергические реакции;
- Псевдоаллергические реакции.
- Психогенные реакции.
Аллергические реакции имеют ряд важных особенностей, отличающих их от других видов нежелательных воздействий лекарственных средств. К этим особенностям относятся:
- Отсутствие связи с фармакологическими свойствами препарата;
- При первичном контакте с лекарственным средством аллергическая реакция не развивается, что связано с необходимостью развития сенсибилизации к нему (период иммуннологической стадии);
- При наличии сенсибилизации аллергическая реакция может развиваться в ответ даже на ничтожные количества препарата (порядка нескольких микрограммов). : .
Лекарственная аллергия — патологическая реакция на медикамент, в основе которой лежат иммунологические механизмы.
Практически любое лекарственное средство может быть аллергеном, за исключением некоторых химических веществ, являющихся естественными составными частями биологических жидкостей (глюкоза, хлорид натрия и др.)
Большинство лекарственных средств — простые химические вещества с молекулярной массой менее 1000 D. Такого рода вещества небелковой природы являются в иммунологическом отношении, за редким исключением, неполноценными антигенами (гаптены). Таким образом, для сенсибилизирующего действия они должны превратиться в полный антиген.
• В связи с этим для развития лекарственной аллергии необходимы, по меньшей мере, три этапа:
- Образование гаптена — превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками;
- Коньюгация образовавшегося гаптена с белком конкретного организма или другой соответствующей молекулой-носителем, в результате чего образуется полный антиген;
- Развитие иммунной реакции организма на образовавшийся комплекс гаптен — носитель, ставший для организма чужеродным.
Большинство лекарственных средств подвергается в организме метаболическим превращениям. Это приводит к образованию соединений, которые выделяются из организма или более уже не распадаются. Если в результате биотрансформации препарата образуется вещество, которое способно соединятся с белком организма, то при этом создается предпосылка для сенсибилизации. Существует очень много доказательств большей значимости такого рода метаболических изменений для развития лекарственной аллергии, чем первичная структура препарата.
Значение биотрансформации заключается, например, в том, что определенные формы аллергии к определенным препаратам развиваются преимущественно у лиц со сниженной активностью ацетилтран- сферазы печени (в настоящее время это называют особенностями фенотипа ферментных систем).
Особенностями метаболизма объясняется и тот факт, что только у определенного процента больных развиваются аллергические реакции, а после излечения от основного заболевания во многих случаях пре-
парат вообще может не вызывать аллергию. Можно понять и такие случаи, когда медикамент в течение ряда лет хорошо переносился, а затем внезапно вызывал аллергическую реакцию.
Существованием различных путей биотрансформации лекарственных средств можно объяснить тот факт, что химически родственные соединения, например салицилат натрия и ацетилсалициловая кислота, обладают различными сенсибилизирующими свойствами и редко дают перекрестные реакции. Наряду с реактогенностью гаптена, играет роль и способность белков организма к конъюгации. Различные белки обладают этим свойством в неодинаковой степени, вероятно, в большей степени оно присуще экссудатам при воспалительных процессах. Так, известно, что многие виды присыпок и мазей чаще вызывают сенсибилизацию при их нанесении на воспаленную поверхность кожи.
При профилактическом применении лекарственных средств аллергические реакции развиваются реже, чем при терапевтическом, например при воспалительных процессах. Наряду с этим, локализация аллергической реакции на лекарство зависит от предшествовавших органных дефектов. Многие препараты, как известно, имеют особое сродство с определенными органами и клетками.
При развитии иммунного ответа на лекарственные средства продуцируются и гуморальные антитела (в том числе IgE), и сенсибилизированные Т-лимфоциты. Поэтому с точки зрения имунопатогенеза в развитии лекарственной аллергии могут принимать участие все четыре типа аллергических реакций по Джеллу и Кумбсу.
Факторы риска лекарственной аллергии:
- Связанные с лекарственным препаратом:
- Высокие аллергенные свойства конкретного препарата;
- Возможность конкретного препарата активировать или модулировать эф- фекторные системы
- Пути введения;
- Доза и продолжительность терапии;
- Частота курсов терапии.
- Связанные с сопутствующими заболеваниями:
- Бронхиальная астма;
- Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна — Барра;
- Нарушения функции печени;
- СПИД;
- Наличие хронических инфекционных заболеваний, требующих длительного и/или частого применения медикаментов, наличие микозов кожи, слизистых оболочек и др.
- Обусловленные хронической инфекцией: .
- Эндотоксины, суперантигены, суперносители;
- Цитокинподобная активность патогенов;
- Ингибиторы функции комплемента.
- Связанные с сопутствующим лечением: .
- Препараты, усиливающие-эффекторные системы:
.2. Препараты, подавляющие эффекторные системы.
- Связанные с больным:
- Наличие сопутствующих атопических заболеваний;
- Генетические факторы;
а) случаи лекарственной аллергии:
б) HLA-фенотип;
в) фенотип ферментных систем.
Из приведенной ниже клинической классификации аллергических реакций на лекарства, видно, что при их развитии могут поражаться практически все органы и системы.
Клиническая классификация аллергических реакций
на лекарственные средства
- Системные реакции
¦ 1. Анафилакстический шок.
- Васкулиты.
- Сывороточная болезнь.
- Лекарственная лихорадка.
- Аутоиммунные заболевания, индуцированные лекарственным средством.
- Комплексные мультисистемные реакции.
П. Органные реакции
- Кожные реакции:
а) крапивница и ангионевротический отек;
б) васкулиты;
в) фиксированная лекарственная сыпь;
г) токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);
д) синдром Стивенсона — Джонсона;
е) мультиформная эритема;
ж) эксфолиативный дерматит;
з) эритродермия;
и) контактный дерматит;
к) фотоаллергические реакции;
л) макулопапулезная экзантема.
- Гематологические реакции.
- Поражения:
а) почек;
б) печени; .
в) легкого; .
г) сердца. г
По данным Института иммунологии (Россия), частота развития истинных аллергических реакций на различные лекарственные средства существенно варьирует. Ниже приведены препараты, на которые наиболее часто развиваются истинные аллергические реакции, а также препараты и некоторые пищевые продукты, на которые выявляются перекрестные аллергические реакции и их частота (Л. В. Лусс) (табл. 33).
|
Препарат |
Частота |
Препарат |
Частота |
|
Пенициллин |
~ 70% |
Бруфен . |
41% |
|
Ампициллин |
50% |
Напроксен |
43% |
|
Ампиокс |
40% |
Ацетилсалициловая ки- |
|
|
Синтетический пеницил |
|
ч слота |
38% |
|
лин |
1-5% |
Новокаин |
~ 40% |
|
Аминогликозиды |
~ 40% |
Лидокаин |
58% |
|
Тетрациклины |
- 14% |
Тримекаин |
10% |
|
Левомицетин |
3,6% |
Дикаин |
0% |
|
Макролиды |
6,7% |
Но-шпа |
3% |
|
Сульфаниламиды |
~ 60% |
Инсулины |
0,5% |
|
Анальгин |
72% |
Предиизолон |
0,5% |
|
Амидопирин . |
68% |
Гипотензивные сред |
|
|
Вольтарен |
10% |
ства |
3,5% |
|
Индометацин |
12% |
Цитостатики |
0% |
Таблица 33. Химиотерапевтические препараты и некоторые пищевые продукты, на которые наблюдаются перекрестные реакции
|
Медикаменты |
Препараты и продукты |
|
Пенициллин |
Препараты пенициллинового ряда: тиенам, цефалоспорины, сульфамициллин (уназин), бициллин, экмоновоциллин, фенометилпенициллин, метициллин, оксациллин, ампициллин Нуклеинат натрия Ферменты: ораза, сомилаза, солизим и др. Пищевые продукты: грибы, дрожжи, продукты на дрожжевой основе, кефир, квас, шампанское и др. |
|
Сульфаниламиды |
Новокаин, ультракаин, анестезин, дикаин Антидиабетические средства: антидиаб, антибед, диабетон, триампур Парааминобензойная кислота |
|
Анальгин |
Нестероидные противовоспалительные средства (производные ацетилсалициловой кислоты) Пищевые продукты, содержащие тартразин |
|
Линкомицин |
Клиндамицин |
|
Эритромицин |
Макролиды: рулид, суммамед и др. |
|
Трентал |
Производные метилксантинов |
|
Ципробай |
Группа хинолонов |
|
Гентамицин |
Аминогликозиды |
|
Левомицетин |
Синтомицин (хлорамфеникол) . |
|
Амидопирин |
Бутадион, анальгин, реопирин, антипирин, теофедрин |
|
Барбитал |
Фенобарбитал, барбамил, санбутал, корвалол, теофедрин |
|
Медикаменты |
Препараты и продукты |
|
Дипразин (пи- польфен) |
Ангизин, финерган, аминазин, тизерцин, пропазин, фрона- гон, миллерил |
|
Йод |
Сергозин, кардиотраст, йодогност, йодоформ, билитраст, йодолипол |
|
Неомицина сульфат |
Канамицин, мономицин, стрептомицин |
|
Питуитрин |
Окситоцин |
|
Стрептомицина сульфат |
Пасомицин, стрептосамозид, мономицин, канамицин |
|
Тетрациклин |
Окситетрациклина гидрохлорид, морфоциклин |
|
Кокарбоксилаза |
Витамины группы В ¦ |
|
Веронал теофедрин |
Мединал, моминал, барбамил, сонтутал, этаминал-натрий, |
Следует помнить, что довольно часто после приема или парентерального введения химиотерапевтических препаратов развивается не истинная, а псевдоаллергическая реакция.
Псевдоаллергаческая реакция — патологический процесс, клинически подобный истинной аллергической реакции, но не имеющий иммунологической стадии своего развития
Механизмы псевдоаллергии.
- Гистаминовый механизм, обусловленный увеличением концентрации гистамина:
а) в результате высвобождения под влиянием различных либера-
торов; ¦
б) - при нарушении механизмов его инактивации, в частности, при длительном приеме противотуберкулезных препаратов, анальгетиков, антибактериальных средств;
в) при поступлении гистамина и других аминов с пищей;
г) при усиленном его образовании из гистидина, фенилаланина, тирозина кишечной микрофлорой с декарбоксилирующей активностью, например, при дисбактериозе.
- Механизм, обусловленный нарушением активации системы комплемента.
- Механизм, обусловленный нарушением метаболизма арахидо- новой кислоты.
Описано большое количесво веществ, относящихся к так называемым либераторам гистамина. Часть из них представляют собой вещества неиммунной природы, а часть — иммунной.
Неиммунной природы:
- Ионы Са;
- Аминосахара бактериальной стенки;
- Свободные радикалы;
- Нейротензин;
¦ 5. Нейрокины А, В;
- Халлидин;
- Брадикинин;
- Вазоактивный интерстициальный пептид;
- Соматостатин;
- Осмотические стимулы (вода, маннитол, декстроза);
- Полиамины;
- Полимиксин А;
- Хлортетрациклин;
- Ионофор А 23\87;
- Полисахариды (декстран);
- Экзопростол;
- Тритон Х-100; ,
- Кодеин; .
- Форболовые эфиры;
- Препараты сывороточного альбумина человека;
- Индометацин;
- Ацетилхолин;
- Карбохолин;
- Морфин; .
- Тубокурарин; .
- Рентгенконтрастные вещества;
- Психический стресс;
- Физический стресс.
Иммунной природы:
- IgE, IgG4;
- ИЛ-1;
- ИЛ-3;
- Компоненты комплемента С5аgt;СЗаgt;С4а;
- Бактериальные липополисахариды;
- Гамма-интерферон;
- Альфа-интерферон; '
- Катионный белок эозинофилов.
Любой практический врач должен помнить и учитывать факторы, способствующие развитию аллергических реакций на лекарственные средства (как истинных, так и псевдоаллергических).
Факторы, способствующие развитию истинных аллергических реакций на лекарственные средства:
- Наличие отягощенного аллергологического анамнеза;
- Наличие сопутствующих атопических заболеваний (атопический дерматит у 50%, атопическая БА и др);
- Наличие заболеваний, требующих длительного и/или частого применения медикаментов;
- Наличие сопутствующих микозов кожи, слизистых, ногтевых пластинок и др. ¦
Факторы, способствующие развитию псевдоаллергических реакций на лекарственные средства:
- Полипрагмазия;
- Наличие сопутствующих заболеваний желудка и кишок, печени, нейроэндокринной системы, обменных нарушений;
- Пероральное введение химиотерапевтических препаратов больным с язвенным, эрозивным, геморрагическим поражением желудка и кишечника;
- Доза препарата, не соответствующая массе тела и возрасту больного;
- Неадекватная терапия сопутствующих заболеваний, температура растворов, вводимых парентерально;
- Одновременное введение несовместимых лекарственных средств;
- Изменение рН среды.
Несмотря на большое количество информационного материала, касающегося диагностики лекарственной аллергии, нет ни одного метода (in vivo или in vitro), который позволил бы врачу достаточно достоверно и без всякой опасности для больного поставить этиологический диагноз лекарственной аллергии.
Тщательно собранный анамнез по-прежнему имеет важное значение. Во многих случаях он позволяет распознать аллерген с достаточной достоверностью и делает излишним применение не всегда безопасных тестов с лекарственными препаратами. Больного нужно подробно опрашивать обо всех лекарственных препаратах, которые он принимал накануне развития аллергической реакции, а также о наличии сенсибилизации.
Перед назначением любого лекарственного препарата больному нужно задать следующие вопросы, которые помогут врачу выяснить наличие факторов риска либо сенсибилизации у конкретного больного.
- Страдает ли сам больной или его родственники каким-либо аллергическим заболеванием?
- Получал ли ранее больной этот лекарственный препарат, не было ли у - него аллергических реакций при его применении?
- Какими препаратами больной лечился длительно и в больших дозах?
- Не было ли обострения основного заболевания, сыпи, кожного зуда после приема лекарственных средств, если да, то каких, - через какое время после начала приема?
- Получал ли больной инъекции сывороток и вакцин?
- Имеется ли у больного микоз кожи и ногтей (эпидермофития, трихофития)?
- Имеется ли у больного профессиональный контакт с медикаментами?
- Не вызывает ли обострения основного заболевания или появление аллергических симптомов контакт с животными?
- При выявлении в анамнезе тех или иных проявлений лекарственной аллергии врач должен на лицевой стороне истории болезни красным карандашом сделать соответствующую запись.
Решение вопроса усложняется в случаях, когда реакция возникла на фоне приема двух или более препаратов, что при современной поли- прагмазии встречается нередко. Возможна "скрытая" сенсибилизация (добавление антибиотика в корм сельскохозяйственным животным, некоторых веществ в тонизирующие напитки, в частности хинина и др.).
Обыкновенно даже в сомнительных случаях все лекарственные препараты отменяют. Быстрое исчезновение симптомов подтверждает предположительный диагноз, однако следует уточнить, какой именно из лекарственных препаратов является аллергеном, особенно если необходимо длительное лечение. При целенаправленных элиминацион- ных пробах следует принимать во внимание возможность перекрестных реакций и поступления лекарственных веществ в составе комбинированных препаратов, а также в продуктах питания и вкусовых добавках. Однако следует учитывать, что отрицательный результат элиминационной пробы не исключает лекарственной аллергии, а также возможность развития ее в последующем, а положительный — не всегда свидетельствует об аллергической реакции. В последнем случае рекомендуется все же избегать применения данного медикамента.
В табл. 34 приведены дифференциально-диагностические критерии аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций.
Таблица 34. Дифференциально-диагностические критерии аллергических и псевдоаллергических лекарственных реакций
|
Критерии |
Псевдоаллергические реакции |
Истинные аллергические ' реакции |
|
Аллергические заболевания у родителей |
Как правило, отсутствуют |
Как правило, имеются |
|
Аллергические заболевания в анамнезе |
Отсутствуют; в некоторых случаях непереносимость очень многих лекарственных средств |
Характерный анамнез больного аллергическим заболеванием: признаки атопии |
|
Наличие периода сенсибилизации |
Не удается установить |
Установлен период сенсибилизации или имеется "скрытая" сенсибилизация |
|
Критерии |
Псевдоаллергические реакции |
Истинные аллергические реакции |
|
Количество препарата, вызвавшего реакцию |
Чаще значительные |
Не имеет значения |
|
Особенности клинических проявлений |
Похожи на проявления реакций гиперчувствительности немедленного типа (крапивница, ангионевротический отек, бронхоспазм и др.) |
Могут протекать по любому из 4 типов аллергических реакций |
|
Продолжительность реакций |
Кратковременно |
Зависит от типа аллергической реакции (от минут до недель) |
|
Механизм развития |
Либерация медиаторов, активация комплемента, энзимопатии, снижение процесса инактивации гистамина, патология тканевых базофилов и др. |
Истинные аллергические реакции с участием антител и сенсибилизированных Т- лимфоцитов |
|
Результаты лабораторных тестов определения специфического IgE . |
Отрицательные |
Положительны в 40—60% случаев |
|
Лечебно-профилактические мероприятия |
Терапия основного заболевания; снижение дозы или отмена препаратов |
Полное прекращение контактов с причинным аллергеном, а так же с перекрестно реагирующими лекарственными и пищевыми аллергенами |
К наиболее тяжелым проявлениям аллергических реакций на лекарственные средства относятся токсический эпидермальный некро- лиз (синдром Лайелла), многоформная эритема (синдром Стивенса — Джонсона) (так называемые токсико-аллергические реакции). В табл. 35 приведены некоторые дифференциально-диагностические критерии синдромов. Следует отметить, что в последние годы оспаривается связь указанных синдромов с лекарственной аллергией. Высказываются предположения об их связи с бактериальными, вирусными, микоплазменными возбудителями и рядом других факторов.
Таблица 35. Дифференциальная диагностика синдромов Лайелла и Стивенса — Джонсона
|
Клинические признаки |
Синдром Стивенса — Джонсона |
Синдром Лайелла |
|
Начало за- |
Проявление общего инфекцион- |
Поражение дыхательных путей |
|
болевания |
ного заболевания по типу ОРВИ |
может отсутствовать |
|
Поражение |
1. Высыпания появляются чаще |
1. Высыпания более определенно |
|
КОЖИ |
всего через несколько дней (4—6) |
связаны с приемом медикамен- |
|
|
после начала лихорадочного со- |
тов: сыпь появляется через 24— |
|
|
стояния. Излюбленная локали- |
48 часов. Излюбленной локали- |
|
|
зация — конечности, особенно |
зации не наблюдается, но чаще |
|
|
тыльная поверхность кистей и |
высысыпания начинаются с обла- |
|
|
стоп |
сти лица, груди, спины, спускаются постепенно вниз, нередко симулирую коревую сыпь |
|
|
2. Коэффициет пораженной ' по- |
2. Коэффициент пораженной по- |
|
|
верхности по отношению ко все- |
верхности 80—90% (тотальное |
|
|
му кожному покрову чаще всего не превышает 30—40% (может быть и более) |
поражение) |
|
|
3. Наряду с почти слившимися |
3. Характерно слияние элементов |
|
|
элементами всегда имеются изолированные |
в большие |
|
|
4. Высыпания полиморфные; воз- |
4. Сыпь в начале эритематозно- |
|
|
можно наличие отдельных эле- |
папулезного характера, затем в |
|
|
ментов, характерных для эксуда- |
виде пузырьков преимуществен- |
|
|
тивной полиморфной эритемы |
но крупных с дряблой морщинистой поверхностью и тонкими стенками |
|
|
5. Пузырьки различной величи- |
5. Пузырьки легко вскрываются |
|
|
ны (от мелких до крупных), пре- |
обнажая поверхность, напомина- |
|
|
имущественно с напряженным по- |
ющую ожог кипятком (симптом |
|
|
кровом (большие пузыри могут |
"обваренной кожи"). Феномен |
|
|
быть вялыми) и характерным |
Никольского резко положитель- |
|
|
групповым расположением. Цветовая гамма высыпаний характеризуется преобладанием различных оттенков багрово-фиолетового. Феномен Никольского отрицательный |
ный |
|
Поражение |
Выступает на первый план по вре- |
Обычно преобладает поражение |
|
СЛИЗИСТЫХ |
мени появления, тяжести и об- |
кожи. Возможно, особенно при |
|
оболочек |
ширности.- Чаще всего поражают- |
тотальном поражении, значи- |
|
|
ся слизистые оболочки выходных |
тельные язвенно-некротические |
|
|
отверстий . |
поражения и слизистых оболочек |
|
Клинические признаки |
Синдром Стивенса — Джонсона |
Синдром Лайелла |
|
Другие изменения |
Различные поражения внутренних органов, обязательное участие нервной системы |
Проявление, свидетельствующие о высокой степени сенсибилизации: симметрическое поражение суставов, ангионевротический отек и др. Часто отягощенный аллергологический анамнез |
|
Исход |
Смерть нередко при явлениях ме- нингоэнцефалита и миокардита |
Смерть наступает в ранние сроки от септических процессов |
В случае необходимости рекомендуется следующий порядок проведения кожных тестов с лекарственными аллергенами:
- Отмена антигистаминных Н,-блокаторов за 24—78 ч до тестирования; гидразин — 28—72 ч, астемизол — 4—6 недель.
- Последовательное проведение капельной, скарификационной и внутрикожной проб. Отрицательный контроль — с растворителем, положительный — с 0,01% раствором гистамина.
Капельная проба. Начальная концентрация аллергенов: а) у высоко сенсибилизированных — от 0,5 ED/мл до 100 ED/мл; б) у остальных — 1000 ED/мл.
На кожу внутренней поверхности предплечья, предварительно обработанную спиртом, наносят по одной капле испытуемого лекарственного препарата, растворителя и гистамина. Через 20 мин учитывают местную и общую реакцию. Местная реакция — папула (волдырь) и гиперемия. Общая реакция — головокружение, зуд, слабость. При отрицательной местной и положительной общей . реакции проба считается положительной.
Скарификационная проба ставится при отрицательной капельной пробе в том же порядке (сначала с малой, а затем с большой концентрацией аллергена, не повреждая кожные сосуды). Учитывается местная и общая реакция. Только при отсутствии реакции на контроль и положительной на гистамин и лекарственный аллерген можно говорить о специфичности реакции.
Внутрикожная проба ставится при отрицательной скарификационной пробе. Введение лекарственного препарата начинают с малой дозы, постепенно увеличивая концентрацию.
Противопоказания к проведению кожных проб с лекарственными средствами.
- При наличии безусловной аллергической реакции на препарат, в частности, анафилактического шока.
- Острый период любого. аллергического заболевания.
- Декомпенсированные болезни сердца, почек, печени, тиреотоксикоз, беременность, тяжелая форма сахарного диабета.
Профилактика и лечение. Профилактика лекарственной аллергии — сложная проблема, для решения которой необходимы меры общего характера и индивидуальные. К первым относится борьба с полипраг- мазией, которая приобрела за последние годы эпидемический характер. Сюда же следует отнести запрещение продажи лекарств без рецептов. Нежелательно использование лекарственных препаратов в качестве консервантов — ацетилсалициловой кислоты для консервации фруктов, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина — для сохранения при дальних перевозках в жаркую погоду.
К индивидуальным мерам профилактики относится, прежде всего, внимательное отношение к анамнезу больного. Многие из описанных в литературе случаев летального лекарственного анафилактического шока связаны с тем, что больного просто не спросили о том, лечился ли он назначенным препаратом, и как его переносил. Если в анамнезе есть указания на аллергическую реакцию, даже легкую (зуд, необильная крапивница, отек и зуд в месте введения), препарат следует заменить другим. При замене нужно учитывать возможность перекрестных антигенных свойств.
Общие принципы лечения при лекарственной аллергии.
- При любых видах лекарственной аллергии необходимо отменить все лекарственные препараты. Оставляют лишь те, которые необходимы больному по жизненным показаниям.
- Назначить голодную паузу или гипоаллергенную диету. Боль
ному показано обильное питье (лучше — кипяченная вода). В случае необходимости — очистительная клизма, энтеросорбенты. Если кожные проявления сопровождаются общими . реакциями — повышением температуры тела, ознобом, целесообразно проведение инфузионной терапии. '
- Применение антигистаминных препаратов. Если их введение не дает положительного результата, то прибегают к гликокортикоидам в средних дозах (преднизолону). При отсутствии эффекта увеличивают дозу преднизолона или заменяют его дексаметазоном. При ангионевротическом отеке опасной локализации, угрожающей жизни (отек гортани, головного мозга, кишечника и т. д.), назначают преднизолон, дексаметазон. При развитии асфиксии — немедленная трахеотомия.
- Посиндромная терапия основных проявлений лекарственной аллергии.
- Обязательная запись в истории болезни о наличии лекарственной аллергии.