Гистамин — важнейший биогенный амин с молекулярной массой 111 KD, ЯВЛЯЮЩИЙСЯ физиологическим регулятором деятельности различных клеток и систем, включая , иммунокомпетентную систему. Кроме того, гистамин является медиатором аллергических реакций немедленного типа.
В 1907 г. впервые был осуществлен синтез гистамина в лабораторных условиях, а в 1910 г. гистамин был выделен из спорыньи.
В организме человека и животных основным источником гистамина является пища, в частности молоко, хлеб, мясо; обнаруживается он также в некоторых овощах и растениях (крапива, помидоры). Гистамин образуется из белков пищи путем декарбоксилирования гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы и его кофактора пиридоксальфосфата (рис. 31).
В 1920 г. впервые было сформулировано представление о гистамине как важнейшем медиаторе аллергии. В 1937 г. было доказано участие гистамина в аллергических реакциях у животных.
Большая часть гистамина в ' здоровом организме быстро разрушается. В настоящее время известно' несколько путей метаболизма гиста-
Рис. 31. Схема синтеза и разрушения гистамина. .
мина (см. рис. 31), основные из которых — метилирование гистамин- метилтрансферазой (преимущественно в слизистой оболочке кишок, печени, моноцитах) и окислительное дезаминирование диаминоокси- дазой (гистаминазой) преимущественно в тканях кишок, печени, почек, кожи, плаценты, тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах.
Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и животных находится в связанном (инертном) состоянии.
Основное депо гистамина — базофилы обоих типов, несколько меньше его. в тромбоцитах. Наибольшее содержание тканевых базофилов (тучных клеток) у человека — в легких и коже — до 1 • 106 на 1 г ткани. Один тканевый базофил человека включает 20—30 • Ю'|2гиста- мина, базофил — 1—2-10"12, а тканевый базофил брыжейки морской свинки — 3—8 • 10-12.
Гистамин является составным компонентом почти всех органов, тканей, полостных жидкостей, секретов, крови; наибольшее содержание его отмечается в коже (особенно век, головы, шеи) и в легких.
В гранулах тканевых базофилов гистамин находится в комплексе с гепарином. При дегрануляции тканевых базофилов происходит дис-
социация этого комплекса с высвобождением гистамина и гепарина, каждый из которых проявляет свой эффект.
Выделение гистамина из клеток, его содержащих, может быть обусловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологическими (неспецифическими) механизмами.
Иммунологический механизм заключается во взаимодействии IgE (в части случаев IgG4), фиксированных на базофилах обоих типов, с антигеном (аллергеном), что приводит к дегрануляции последних и экзоцитозу (высвобождению) гистамина. Экзоцитоз гистамина — сложный биохимический процесс с включением ферментных систем. При аллергической реакции немедленного типа из тканевых базофилов выделяется 20—35% общего содержания гистамина в клетке. Высвободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует дальнейшую секрецию гистамина, причем эффект ингибирования реализуется уже на начальных этапах развития анафилактической реакции. Основной регулятор этого процесса — цАМФ. Таким образом, вещества, увеличивающие содержание цАМФ, угнетают процесс высвобождения гистамина из клетки (к таким веществам относятся метилксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины и др.).
Неиммунологаческий механизм заключается в действии на базофилы обоих типов веществ — либераторов, которые сами по себе, без специфического IgE способны индуцировать процесс дегрануляции и выход гистамина. В настоящее время известно более 100 таких соединений, к которым относятся вещества самого различного происхождения (см. раздел "Лекарственная аллергия").
Принципиально важное значение в механизме синтеза и секреции гистамина имеют:
Таким образом, вещества, усиливающие трансмембранный переход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут усиливать синтез и секрецию гистамина. Интересно, что подобно кальцию могут действовать ионы стронция. Определенные вещества крови способны связываться с гистамином; это их свойство получило название гистаминопексии. Фактор, ответственный за связывание гистамина, относится к гамма-глобулинам. Гистаминопексическая активность сыворотки крови резко уменьшается при многих патологиях: аллергических заболеваниях, туберкулезе, патологии нервной системы и т.д. Часто при атопических заболеваниях белки сыворотки крови такими свойствами не обладают.
В 1966 г. . Аш и Шилд доказали гетерогенность гистаминовых ре-
цепторов и стало понятно, что эффект гистамина зависит от того, с каким рецептором он свяжется. .
Вначале были выделены два типа гистаминовых рецепторов — Н, и н2, а затем третий тип — Н3 (табл. 31). Н,-рецепторы находятся, в основном, на клетках гладкой (неисчерченной) ткани и крупных кровеносных сосудах. Их активация вызывает спазм мышечной ткани трахеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет атриовентрикулярную проводимость, усиливает зуд. Через Н,-рецепторы реализуются провоспалительные эффекты за счет усиления выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Реализуется эффект гистамина при связывании с Н,-рецепторами за счет увеличения уровня цАМФ. Антагонистами Н,-рецепторов являются так называемые ан- тигистаминные препараты первого и второго поколения, о которых речь пойдет ниже.
Таблица 31. Зависимость биологического эффекта гистамина от вида рецептора
Н2-рецепторы присутствуют в различных тканях. Связывание гистамина с Н2-рецепторами стимулирует желудочную секрецию и синтез катехоламинов, расслабляет мышцы матки, увеличивает сократимость миокарда, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Противовоспалительный эффект гистамина — ингибиция выделения лизосомальных эффектов из нейтрофилов — реализуется через Н2-рецепторы. Кроме того, гистамин способен усиливать функцию Т-супрессоров, на которых имеется Н2-рецептор. Под влиянием гистамина Т-супрессо- ры продуцируют супрессорные факторы, например, гистамин-инду- цированный супрессорный фактор. .
Таким образом, Т-супрессоры оказывают супрессирующее влияние на иммунную систему, поддерживая толерантность.
Антагонистами Н2-рецепторов являются буринамид, метиламид, циметидин, ранитидин и др. •
В последние годы установлено, что гистамин может синтезироваться в церебральных нервных окончаниях из гистидина. Образовавшийся гистамин связывается с Н3-рецептором, что приводит к подавлению дальнейшего высвобождения гистамина и его синтеза в центральной нервной системе.
В 1942 г. был синтезирован первый антигистаминный препарат Phenbenzamine, а в 1957 г. Daniel Bovet был удостоен Нобелевской премии за синтез и исследования антигистаминных свойств целой группы препаратов, часть из которых впоследствии вошла в состав группы антигистаминных препаратов первого поколения.
В настоящее время к группе антигистаминных препаратов первого поколения относят следующие лекарственные средства:
Антигистаминные препараты не предотвращают дегрануляцию базофилов обоих типов. Механизм действия их обусловлен тем, что они, обладая структурой, сходной со структурой гистамина, конкурируют с последним и блокируют Н^-рецепторы. Высвободившийся во время аллергической реакции гистамин лишен возможности связаться с достаточным количеством Н, -рецепторов и таким образом его эффект оказывается намного менее выраженным либо вовсе отсутствует.
Клинический опыт, накопленный за годы применения антигистаминных препаратов первого поколения, показал, что, помимо собственно антигистаминого эффекта, эти препараты обладают целым рядом особенностей своего действия, из которых наиболее важными оказались следующие: '
Впоследствии оказалось, что особенности действия антигистамин- ных препаратов первого поколения стали причиной целого ряда серьезных нежелательных эффектов:
На этом основании в настоящее время выработаны противопоказания к назначению Н.-блокаторов:
Таким образом, Н,-блокаторы первого поколения обладают целым рядом нежелательных эффектов, что, безусловно, ограничивает их применение. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем будущем они останутся на фармакологическом . рынке в качестве препаратов широкого клинического применения. Этому будут способствовать следующие обстоятельства:
Антигистаминные препараты второго поколения. Наличие указанных нежелательных эффектов у классических антагонистов гистамина стало причиной поиска новых Н,-блокаторов. В 1977 г. появился новый антигистаминный препарат, который, обладая выраженной спо-
собностью подавлять кожную аллергическую реакцию, практически не оказывал седативного эффекта. Так было положено начало выхода в клинику антигистаминных препаратов второго поколения, к которым относятся:
Особенности действия Н,-блокаторов второго поколения выгодно отличали их от классических Н,-блокаторов. Этими особенностями являются:
системы. "
Преимущества в сравнении с Н,-блокаторами первого поколения определяются следующими особенностями их действия:
В табл. 32 приведены сводные данные о клинической эффективности некоторых Н,-блокаторов второго поколения.
Следует помнить, что в большинстве случаев обладают антигиста- минной активностью не сами Н,-блокаторы второго поколения, а метаболиты, которые из них образуются (кроме цетиризина, акривастина и фексофенадина, которые метаболизму не подвергаются, а действуют самостоятельно). Этим обстоятельством объясняется вариабельность эффективности препаратов у разных лиц, что может быть связано с индивидуальными особенностями ' метаболизма препаратов (как врожденными, так и приобретенными).
В случае выраженного нарушения метаболизма некоторых Н,-блокаторов второго поколения в организме пациента может создаваться высокая концентрация исходного вещества с последующим развитием- крайне нежелательного побочного действия: кардиотоксического эффекта.
Так, было установлено, что терфенадин и астемизол в тех случаях, когда из-за особенностей метаболизма пациента или из-за взаимодействия с другими лекарственными препаратами их содержание в крови возрастало, приводили к задержке реполяризации сердца, к увеличению интервала Q Т путем блокады калиевых каналов и, в конце концов, к нарушению желудочкового сердечного ритма вштоть • до желудочковой т. н. "веретенообразной" тахикардии и внезапной смерти.
В настоящее время известны факторы риска, способные увеличить концентрацию в крови антигистаминных препаратов второго поколения:
мицина; '
Следует помнить и о факторах риска, способных увеличить интервал
Среди антигистаминных препаратов второго поколения одним из наиболее изученных и хорошо зарекомендовавших себя во многих странах мира (~ 100 стран) является препарат лоратадин {кларитин). Интересно, что его противоаллергические свойства объясняются не только блокадой Н,-рецепторов. Результаты исследований, проведенных в последние годы, выявили достаточно большое количество эффектов кларитина, относящихся к так называемым неантигистамин- ным. Оказалось, что противоаллергические свойства кларитина, помимо антигистаминного ' действия, связаны с тем, что этот препарат:
Из клинически значимых характеристик кларитина наиболее важными являются следующие:
Учитывая механизм действия кларитина, к настоящему времени определился круг показаний для его клинического применения:
• 7. В качестве адъювантной терапии в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы.
В 1907 г. впервые был осуществлен синтез гистамина в лабораторных условиях, а в 1910 г. гистамин был выделен из спорыньи.
В организме человека и животных основным источником гистамина является пища, в частности молоко, хлеб, мясо; обнаруживается он также в некоторых овощах и растениях (крапива, помидоры). Гистамин образуется из белков пищи путем декарбоксилирования гистидина под влиянием фермента гистидиндекарбоксилазы и его кофактора пиридоксальфосфата (рис. 31).
В 1920 г. впервые было сформулировано представление о гистамине как важнейшем медиаторе аллергии. В 1937 г. было доказано участие гистамина в аллергических реакциях у животных.
Большая часть гистамина в ' здоровом организме быстро разрушается. В настоящее время известно' несколько путей метаболизма гиста-
Рис. 31. Схема синтеза и разрушения гистамина. .
мина (см. рис. 31), основные из которых — метилирование гистамин- метилтрансферазой (преимущественно в слизистой оболочке кишок, печени, моноцитах) и окислительное дезаминирование диаминоокси- дазой (гистаминазой) преимущественно в тканях кишок, печени, почек, кожи, плаценты, тимуса, а также эозинофилах и нейтрофилах.
Остальная часть гистамина в организме здоровых людей и животных находится в связанном (инертном) состоянии.
Основное депо гистамина — базофилы обоих типов, несколько меньше его. в тромбоцитах. Наибольшее содержание тканевых базофилов (тучных клеток) у человека — в легких и коже — до 1 • 106 на 1 г ткани. Один тканевый базофил человека включает 20—30 • Ю'|2гиста- мина, базофил — 1—2-10"12, а тканевый базофил брыжейки морской свинки — 3—8 • 10-12.
Гистамин является составным компонентом почти всех органов, тканей, полостных жидкостей, секретов, крови; наибольшее содержание его отмечается в коже (особенно век, головы, шеи) и в легких.
В гранулах тканевых базофилов гистамин находится в комплексе с гепарином. При дегрануляции тканевых базофилов происходит дис-
социация этого комплекса с высвобождением гистамина и гепарина, каждый из которых проявляет свой эффект.
Выделение гистамина из клеток, его содержащих, может быть обусловлено иммунологическими (специфическими) и неиммунологическими (неспецифическими) механизмами.
Иммунологический механизм заключается во взаимодействии IgE (в части случаев IgG4), фиксированных на базофилах обоих типов, с антигеном (аллергеном), что приводит к дегрануляции последних и экзоцитозу (высвобождению) гистамина. Экзоцитоз гистамина — сложный биохимический процесс с включением ферментных систем. При аллергической реакции немедленного типа из тканевых базофилов выделяется 20—35% общего содержания гистамина в клетке. Высвободившийся гистамин по принципу обратной связи ингибирует дальнейшую секрецию гистамина, причем эффект ингибирования реализуется уже на начальных этапах развития анафилактической реакции. Основной регулятор этого процесса — цАМФ. Таким образом, вещества, увеличивающие содержание цАМФ, угнетают процесс высвобождения гистамина из клетки (к таким веществам относятся метилксантины, катехоламины, некоторые бактериальные токсины и др.).
Неиммунологаческий механизм заключается в действии на базофилы обоих типов веществ — либераторов, которые сами по себе, без специфического IgE способны индуцировать процесс дегрануляции и выход гистамина. В настоящее время известно более 100 таких соединений, к которым относятся вещества самого различного происхождения (см. раздел "Лекарственная аллергия").
Принципиально важное значение в механизме синтеза и секреции гистамина имеют:
- содержание ионов кальция в клетках, продуцирующих гистамин;
- проницаемость мембран клеток для этих ионов.
Таким образом, вещества, усиливающие трансмембранный переход ионов кальция и увеличивающие их содержание в клетке, могут усиливать синтез и секрецию гистамина. Интересно, что подобно кальцию могут действовать ионы стронция. Определенные вещества крови способны связываться с гистамином; это их свойство получило название гистаминопексии. Фактор, ответственный за связывание гистамина, относится к гамма-глобулинам. Гистаминопексическая активность сыворотки крови резко уменьшается при многих патологиях: аллергических заболеваниях, туберкулезе, патологии нервной системы и т.д. Часто при атопических заболеваниях белки сыворотки крови такими свойствами не обладают.
В 1966 г. . Аш и Шилд доказали гетерогенность гистаминовых ре-
цепторов и стало понятно, что эффект гистамина зависит от того, с каким рецептором он свяжется. .
Вначале были выделены два типа гистаминовых рецепторов — Н, и н2, а затем третий тип — Н3 (табл. 31). Н,-рецепторы находятся, в основном, на клетках гладкой (неисчерченной) ткани и крупных кровеносных сосудах. Их активация вызывает спазм мышечной ткани трахеи, бронхов, увеличивает сосудистую проницаемость, замедляет атриовентрикулярную проводимость, усиливает зуд. Через Н,-рецепторы реализуются провоспалительные эффекты за счет усиления выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов. Реализуется эффект гистамина при связывании с Н,-рецепторами за счет увеличения уровня цАМФ. Антагонистами Н,-рецепторов являются так называемые ан- тигистаминные препараты первого и второго поколения, о которых речь пойдет ниже.
Таблица 31. Зависимость биологического эффекта гистамина от вида рецептора
|
Рецептор |
Эффект |
|
Н,-рецептор |
Вазоконстрикция. Усиление сосудистой проницаемости. Сужение бронхов. Тахикардия. Усиление зуда. Усиление выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов |
|
Н2-рецептор |
Вазодилятация. Расширение бронхов. Усиление желудочной секреции. Активация Т-лимфоцитов супрессоров. Ингибиция выделения лизосомальных ферментов из нейтрофилов |
|
Н3-рецептор |
Подавление синтеза и высвобождения гистамина в центральной нервной системе |
Н2-рецепторы присутствуют в различных тканях. Связывание гистамина с Н2-рецепторами стимулирует желудочную секрецию и синтез катехоламинов, расслабляет мышцы матки, увеличивает сократимость миокарда, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов. Противовоспалительный эффект гистамина — ингибиция выделения лизосомальных эффектов из нейтрофилов — реализуется через Н2-рецепторы. Кроме того, гистамин способен усиливать функцию Т-супрессоров, на которых имеется Н2-рецептор. Под влиянием гистамина Т-супрессо- ры продуцируют супрессорные факторы, например, гистамин-инду- цированный супрессорный фактор. .
Таким образом, Т-супрессоры оказывают супрессирующее влияние на иммунную систему, поддерживая толерантность.
Антагонистами Н2-рецепторов являются буринамид, метиламид, циметидин, ранитидин и др. •
В последние годы установлено, что гистамин может синтезироваться в церебральных нервных окончаниях из гистидина. Образовавшийся гистамин связывается с Н3-рецептором, что приводит к подавлению дальнейшего высвобождения гистамина и его синтеза в центральной нервной системе.
В 1942 г. был синтезирован первый антигистаминный препарат Phenbenzamine, а в 1957 г. Daniel Bovet был удостоен Нобелевской премии за синтез и исследования антигистаминных свойств целой группы препаратов, часть из которых впоследствии вошла в состав группы антигистаминных препаратов первого поколения.
В настоящее время к группе антигистаминных препаратов первого поколения относят следующие лекарственные средства:
- Димедрол (Diphenhydramine);
- Дименгидринат (Дедалон, Diphenhydramine theoclat);
- Фенкарол (Quifenadine);
- Бикарфен (Sequifenadine hydrochloride);
- Дипразин (Пипольфен, Promethazine hydrochloride);
- Димебон; .
- Диазолин (Mebhydrolini Napadisylas);
- Супрастин (Chloropyramine);
- Тавегил (Клемастин);
- Сетастин (Лоредикс);
- Ципрогептадин (Перитол).
Антигистаминные препараты не предотвращают дегрануляцию базофилов обоих типов. Механизм действия их обусловлен тем, что они, обладая структурой, сходной со структурой гистамина, конкурируют с последним и блокируют Н^-рецепторы. Высвободившийся во время аллергической реакции гистамин лишен возможности связаться с достаточным количеством Н, -рецепторов и таким образом его эффект оказывается намного менее выраженным либо вовсе отсутствует.
Клинический опыт, накопленный за годы применения антигистаминных препаратов первого поколения, показал, что, помимо собственно антигистаминого эффекта, эти препараты обладают целым рядом особенностей своего действия, из которых наиболее важными оказались следующие: '
- Кратковременность терапевтического действия (1,5—3 ч);
- Неполное связывание с Н,-рецепторами (~ 30%);
- Проходимость через гематоэнцефалический барьер;
- Тахифилаксия (привыкание к7—12 суткам); •
- Связывание с другими рецепторами (неселективность действия) — М-холинорецепторами, альфа-адренорецепторами;
- Стимуляция аппетита;
- Потенцирование седативного эффекта под влиянием алкоголя и депрессантов центральной нервной системы.
Впоследствии оказалось, что особенности действия антигистамин- ных препаратов первого поколения стали причиной целого ряда серьезных нежелательных эффектов:
- Сонливости, чувства усталости или возбуждения, нарушения сна; ,
- Нарушения координации движений, концентрации внимания;
- Головокружения, головной боли, понижения давления, учащения пульса;
- Сухости во рту, онемения слизистой оболочки полости рта;
- Боли в желудке, запоров, тошноты, рвоты;
- Кожных высыпаний;
- Бронхоспазма, ухудшения дренажирования бронхов;
- Нарушения зрения, мочеиспускания;
- Увеличения массы тела;
- Необходимости смены препарата и приема высоких доз.
На этом основании в настоящее время выработаны противопоказания к назначению Н.-блокаторов:
- Работа, требующая психической и двигательной активности, концентрации, внимания;
- Бронхиальная астма;
- Глаукома;
- Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
- Аденома предстательной железы, задержка мочеиспускания;
- Прием успокаивающих, снотворных препаратов, ингибиторов МАО, противодиабетических средств, алкоголя, с которыми нельзя сочетать применение антигистаминных препаратов;
- Сердечно-сосудистые заболевания, болезни почек;
- Риск увеличения массы тела.
Таким образом, Н,-блокаторы первого поколения обладают целым рядом нежелательных эффектов, что, безусловно, ограничивает их применение. Вместе с тем, по прогнозам ученых, в ближайшем будущем они останутся на фармакологическом . рынке в качестве препаратов широкого клинического применения. Этому будут способствовать следующие обстоятельства:
- Огромный клинический опыт их использования;
- Наличие тех побочных эффектов, которые в определенных клинических ситуациях могут стать желанными (например, тот же седативный эффект);
Антигистаминные препараты второго поколения. Наличие указанных нежелательных эффектов у классических антагонистов гистамина стало причиной поиска новых Н,-блокаторов. В 1977 г. появился новый антигистаминный препарат, который, обладая выраженной спо-
собностью подавлять кожную аллергическую реакцию, практически не оказывал седативного эффекта. Так было положено начало выхода в клинику антигистаминных препаратов второго поколения, к которым относятся:
- Терфенадин (Талдан, Трексил, Гистадил, Бронал);
- Лоратадин (Кларитин);
- Астемизол (Гисманал, Гисталонг, Астемисан);
- Цетиризин (Зиртек, Цетрин);
- Акривастин (Семпрекс);
- Эбастин (Кестин);
- Азеластин (Аллергодил-назальный спрей);
- Фексофенадин;
- Левокабастин (Гистимет).
Особенности действия Н,-блокаторов второго поколения выгодно отличали их от классических Н,-блокаторов. Этими особенностями являются:
- Высокое сродство с Н,-рецепторами; ' '
- Быстрое начало действия (за исключением астемизола);
- Достаточная продолжительность действия (12—24 ч);
- Отсутствие блокады других рецепторов;
- Низкая (или отсутствие) проходимость ГЭБ — отсутствие седативного эффекта; .
- Отсутствие зависимости от приема пищи;
- Отсутствие тахифилаксии при длительном приеме;
- Отсутствие усиления седативного эффекта под влиянием алкоголя;
- Возможность сочетания с депрессантами центральной нервной
системы. "
Преимущества в сравнении с Н,-блокаторами первого поколения определяются следующими особенностями их действия:
- Отсутствием седативного эффекта (возможность назначения у школьников, людей умственного труда, операторов, водителей);
- Отсутствием влияния на сердечно-сосудистую систему, мочевые органы, желудок, кишечник, зрение, слизистые оболочки и др.;
- Применением раз в сутки независимо от приема пищи;
- Возможностью длительного применения без снижения терапевтического эффекта;
- Возможностью использования по более широким терапевтическим показаниям.
В табл. 32 приведены сводные данные о клинической эффективности некоторых Н,-блокаторов второго поколения.
|
Вид аллергии и клинический эффект препарата |
Цетири- зин |
Лората- дин |
Терфена- дин |
Фексофе- надин |
Эбастин |
Астеми- зол |
|
Сезонный аллергический ринит |
• + + + |
+ + + |
+ + + |
+ + + |
+ + + |
+ + + |
|
Круглогодичный аллергический ринит |
+ + |
+ + |
+ + |
_ |
+ + |
+ + |
|
Крапивница |
+ + + . |
+ + + |
+ + + |
- |
- |
+++ |
|
Экзема |
+ + |
+ + |
|
|
|
|
|
Начало действия |
gt;2ч |
lt; 1ч |
lt; 1 ч |
1—2 ч |
1ч |
? |
|
Продолжительность действия |
24 ч |
24 ч |
lt; 12 ч |
gt;12 ч |
24 ч |
7-9 дней |
|
Тахифилаксия |
Нет |
Нет |
Нет |
? . |
7 |
Нет |
|
Сонливость |
Да |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
|
Аддитивный эффект алкоголя |
Да |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
|
Антихолинергический эффект |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
|
Нарушение ритма сердца при одновременном приеме с кетоконазолом с эритромицином |
Нет Нет |
Нет Нет |
Да Да |
Нет Нет |
Нет ? |
Да Да |
|
Увеличение массы тела |
Нет |
Нет |
Нет |
Нет |
? |
Да - |
|
Совместимость с приемом пищи |
Совм. |
Совм. |
Совм. |
? |
? |
Нет |
|
Снижение дозы при патологии: почек печени |
Да Да |
Нет Да |
Нет Да |
Да Нет |
Да Да |
Нет Да |
Следует помнить, что в большинстве случаев обладают антигиста- минной активностью не сами Н,-блокаторы второго поколения, а метаболиты, которые из них образуются (кроме цетиризина, акривастина и фексофенадина, которые метаболизму не подвергаются, а действуют самостоятельно). Этим обстоятельством объясняется вариабельность эффективности препаратов у разных лиц, что может быть связано с индивидуальными особенностями ' метаболизма препаратов (как врожденными, так и приобретенными).
В случае выраженного нарушения метаболизма некоторых Н,-блокаторов второго поколения в организме пациента может создаваться высокая концентрация исходного вещества с последующим развитием- крайне нежелательного побочного действия: кардиотоксического эффекта.
Так, было установлено, что терфенадин и астемизол в тех случаях, когда из-за особенностей метаболизма пациента или из-за взаимодействия с другими лекарственными препаратами их содержание в крови возрастало, приводили к задержке реполяризации сердца, к увеличению интервала Q Т путем блокады калиевых каналов и, в конце концов, к нарушению желудочкового сердечного ритма вштоть • до желудочковой т. н. "веретенообразной" тахикардии и внезапной смерти.
В настоящее время известны факторы риска, способные увеличить концентрацию в крови антигистаминных препаратов второго поколения:
- Передозировка;
- Нарушение функции печени;
- Злоупотребление алкоголем;
- Прием антибиотиков (макролиды) — эритромицина, кларитро-
мицина; '
- Прием противомикозных препаратов (назолов) — флуконазола, итроконазола, кетоконазола, никоназола.
Следует помнить и о факторах риска, способных увеличить интервал
- Электролитные нарушения (Mg, К);
- Заболевания сердца (ишемия, миокардит, кардиомиопатия);
- Противоаритмические препараты (хинидин, соталол, дизопира- мид, кордарон);
- Психотропные препараты (фенотиазины, трициклические и тетрациклические антидепрессанты); ¦¦
- Антибактериальные средства (макролиды, бисептол и др.);
- Сочетанное применение антигистаминных средств, таких как терфенадин, астемизол.
Среди антигистаминных препаратов второго поколения одним из наиболее изученных и хорошо зарекомендовавших себя во многих странах мира (~ 100 стран) является препарат лоратадин {кларитин). Интересно, что его противоаллергические свойства объясняются не только блокадой Н,-рецепторов. Результаты исследований, проведенных в последние годы, выявили достаточно большое количество эффектов кларитина, относящихся к так называемым неантигистамин- ным. Оказалось, что противоаллергические свойства кларитина, помимо антигистаминного ' действия, связаны с тем, что этот препарат:
- Ингибирует активирующие потоки Са++ в клетку;
- Ингибирует освобождение гистамина базофилами обоих типов (мембраностабилизирующее действие);
- Ингибирует продукцию и освобождение PGD2.
- Ингибирует образование молекул адгезии различных классов, в том числе ICAM-1 (маркер аллергениндуцируемого воспаления);
- Ингибирует хемотаксис эозинофилов, их накопление в слизистой оболочке, агрегацию тромбоцитов.
- Ингибирует образование супероксид-аниона.
- Снижает проницаемость сосудов.
Из клинически значимых характеристик кларитина наиболее важными являются следующие:
- Снижение отечности слизистой оболочки носа за счет уменьшения проницаемости сосудов;
- Умеренный бронхолитический эффект у больных с атопической бронхиальной астмой;
- Снижение чувствительности бронхов у больных с атопической бронхиальной астмой к гистамину, причем этот эффект нарастает в течение нескольких дней от начала приема и сохраняется в течение 5—6 дней после его отмены;
- Предупреждение у больных с АБА как ранней, так и поздней фазы бронхиальной обструкции, вызванной ингаляцией аллергена;
- Противокашлевае действие у больных с кашлем аллергической и неаллергической природы.
Учитывая механизм действия кларитина, к настоящему времени определился круг показаний для его клинического применения:
- Поллиноз и круглогодичный аллергический ринит, конъюнктивит;
- Острая крапивница и ангионевротический отек (Квинке);
- Комплексное лечение зудящих дерматозов (атопический дерама- тит, хроническая экзема и др.);
- Купирование гистаминергических (псевдоаллергических) синдромов, вызванных применением гистаминолибераторов и гистаминсодержащих препаратов и продуктов питания
- Подавление аллергических реакций на укусы и ужаление насекомых;
- Предотвращение осложнений при специфической иммунотерапии, вакцинопрофилактике; .
• 7. В качестве адъювантной терапии в комплексном лечении атопической бронхиальной астмы.