Витаминотерапия, т. е. лечение определенных наследственных болезней обмена введением витаминов, весьма напоминает заместительную терапию. Однако при заместительной терапии в организм вводят физиологические, «нормальные» дозы биохимических субстратов, а при витаминотерапии (или, как ее еще называют, «мегави- таминной» терапии) —дозы, в десятки и даже сотни раз большие [Барашнев Ю. И. и др., 1979]. Теоретической основой подобного метода лечения врожденных нару
шения обмена и функции витаминов является следующее. Большинство витаминов на пути образования активных форм, т. е. коферментов, должны пройти этапы всасывания, транспортировки и накопления в органах-мишенях. Каждый из этих этапов требует участия многочисленных специфических ферментов и механизмов. Изменение или извращение генетической информации, детерминирующей синтез и активность этих ферментов или их механизмы, может нарушить превращение витамина в активную форму и тем самым помешать ему осуществить свою функцию в организме [Спиричев В. Б., 1975]. Аналогичны и причины нарушения функции витаминов, не являющихся коферментами. Их дефект, как правило, опосредован взаимодействием с неким ферментом и при нарушении его синтеза или активности функция витамина окажется невыполнимой. Возможны и иные варианты наследственных нарушений функций витаминов, но их объединяет то, что симптоматика соответствующих заболеваний развивается при полноценном питании ребенка (в отличие от авитаминоза). Терапевтические дозы витаминов неэффективны, но иногда (при нарушении транспорта витамина, образования кофермента) парентеральное введение исключительно высоких доз витамина или готового кофермента, повышая в какой-то мере следовую активность нарушенных ферментных систем, приводит к терапевтическому успеху [Анненков Г. А., 1975; Спиричев Б. В., 1975].
Например, болезнь «моча с запахом кленового сиропа» наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой 1:60 000. При этом заболевании из организма в больших количествах экскретируются изо- валериановая кислота и другие продукты обмена кето- кислот, что придает моче специфический запах. Симптоматика складывается из ригидности мускулатуры, судорожного синдрома, опистотонуса. Одну из форм заболевания успешно лечат избыточными дозами витамина Bj с первых дней жизни ребенка. К другим тиамин- зависимым нарушениям обмена веществ относится подострая некротизирующая энцефаломиело- патия и мегалобластическая анемия.
В СССР наиболее часто встречаются витамин В6-за- висимые состояния [Таболин В. А., 1973], к которым относятся ксантуренурия, гомоцистинурия и др. При этих заболеваниях, связанных с генетическими дефектами пиридоксальзависимых ферментов кинурениназы и циста- 15*7
тионинсинтазы, развиваются глубокие изменения интеллекта, неврологические нарушения, судорожный синдром, дерматозы, аллергические проявления и т. д. Результаты раннего лечения этих заболеваний высокими дозами витамина Вб весьма обнадеживают [Барашнев Ю. И. и др., 1979]. Известные витаминзависимые нарушения обмена веществ следующие [по Барашневу Ю. И. и др., 1979].
ИНДУКЦИЯ И ИНГИБИЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА
Некоторые лекарственные препараты (фенобарбитал, левомицетин и др.), как и гормоны (эстрогены), относятся к так называемым индукторам метаболизма, поскольку их введение в организм сопровождается усилением синтеза некоторых ферментов и, следовательно, ускорением тех или иных процессов, в которых эти ферменты участвуют. Так, при синдроме Криглера — Найяра нарушается образование глюкуронидов билирубина в связи с генетическим дефектом — недостаточностью глюкуро- нилтрансферазы. М. Karon и соавт. (1970) удалось улучшить состояние больных путем резкой индукции фенобарбиталом синтеза этого фермента. На индукции выделения церулоплазмина, участвующего в метаболизме меди, основано применение эстрогенных гормонов при болезни Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация). Для лечения этой наследственной болезни
также используют ингибицию обмена меди путем ее связывания с различными лекарственными препаратами (унитиол, пеницилламин) с последующим выведением из организма.
Иным примером лечения наследственной болезни с помощью ингибиции обмена и выведения аномальных продуктов обмена может быть лечение гемохроматоза с помощью десферриоксамина, образующего комплекс с железом. Н. Serre и соавт. (1970) добились хороших результатов при лечении подагры подавлением синтеза мочевой кислоты аллопуринолом и тиопуринолом. Однако ингибиция аллопуринолом синтеза пуринов при синдроме Леша — Найяна (заболевание с генетической точки зрения очень близкое к подагре) не дает успеха без сочетания такой терапии с введением глутаминовой кислоты — предшественника пуриновых оснований.
По мере расширения наших представлений о биохимических звеньях патологического процесса при различных генетических нарушениях обмена веществ принципы индукции и ингибиции ферментных систем будут все больше использоваться в клинической практике.
шения обмена и функции витаминов является следующее. Большинство витаминов на пути образования активных форм, т. е. коферментов, должны пройти этапы всасывания, транспортировки и накопления в органах-мишенях. Каждый из этих этапов требует участия многочисленных специфических ферментов и механизмов. Изменение или извращение генетической информации, детерминирующей синтез и активность этих ферментов или их механизмы, может нарушить превращение витамина в активную форму и тем самым помешать ему осуществить свою функцию в организме [Спиричев В. Б., 1975]. Аналогичны и причины нарушения функции витаминов, не являющихся коферментами. Их дефект, как правило, опосредован взаимодействием с неким ферментом и при нарушении его синтеза или активности функция витамина окажется невыполнимой. Возможны и иные варианты наследственных нарушений функций витаминов, но их объединяет то, что симптоматика соответствующих заболеваний развивается при полноценном питании ребенка (в отличие от авитаминоза). Терапевтические дозы витаминов неэффективны, но иногда (при нарушении транспорта витамина, образования кофермента) парентеральное введение исключительно высоких доз витамина или готового кофермента, повышая в какой-то мере следовую активность нарушенных ферментных систем, приводит к терапевтическому успеху [Анненков Г. А., 1975; Спиричев Б. В., 1975].
Например, болезнь «моча с запахом кленового сиропа» наследуется по аутосомно-рецессивному типу, встречается с частотой 1:60 000. При этом заболевании из организма в больших количествах экскретируются изо- валериановая кислота и другие продукты обмена кето- кислот, что придает моче специфический запах. Симптоматика складывается из ригидности мускулатуры, судорожного синдрома, опистотонуса. Одну из форм заболевания успешно лечат избыточными дозами витамина Bj с первых дней жизни ребенка. К другим тиамин- зависимым нарушениям обмена веществ относится подострая некротизирующая энцефаломиело- патия и мегалобластическая анемия.
В СССР наиболее часто встречаются витамин В6-за- висимые состояния [Таболин В. А., 1973], к которым относятся ксантуренурия, гомоцистинурия и др. При этих заболеваниях, связанных с генетическими дефектами пиридоксальзависимых ферментов кинурениназы и циста- 15*7
тионинсинтазы, развиваются глубокие изменения интеллекта, неврологические нарушения, судорожный синдром, дерматозы, аллергические проявления и т. д. Результаты раннего лечения этих заболеваний высокими дозами витамина Вб весьма обнадеживают [Барашнев Ю. И. и др., 1979]. Известные витаминзависимые нарушения обмена веществ следующие [по Барашневу Ю. И. и др., 1979].
|
Витамин |
Заболевание |
|
в, |
Мегалобластическая анемия Подострая некротизирующая энцефало- миелопатия Болезнь «моча с запахом кленового сиропа» (форма II) |
|
в6 |
Ксантуренурия Гомоцистинурия Судорожный синдром Цистатионинурия Гипохромная анемия |
|
В 12 |
Метилмалоновые ацидемии (три формы) |
|
А |
Фолликулярный кератоз (болезнь Дарье) |
|
D |
Витамин D-зависимый и витамин D-pe- зистентный рахит |
|
Фолиевая кислота |
Мегалобластная анемия в сочетании со слабоумием |
|
Е |
Акантоцитоз (абеталипопротеинемия) |
ИНДУКЦИЯ И ИНГИБИЦИЯ МЕТАБОЛИЗМА
Некоторые лекарственные препараты (фенобарбитал, левомицетин и др.), как и гормоны (эстрогены), относятся к так называемым индукторам метаболизма, поскольку их введение в организм сопровождается усилением синтеза некоторых ферментов и, следовательно, ускорением тех или иных процессов, в которых эти ферменты участвуют. Так, при синдроме Криглера — Найяра нарушается образование глюкуронидов билирубина в связи с генетическим дефектом — недостаточностью глюкуро- нилтрансферазы. М. Karon и соавт. (1970) удалось улучшить состояние больных путем резкой индукции фенобарбиталом синтеза этого фермента. На индукции выделения церулоплазмина, участвующего в метаболизме меди, основано применение эстрогенных гормонов при болезни Вильсона — Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация). Для лечения этой наследственной болезни
также используют ингибицию обмена меди путем ее связывания с различными лекарственными препаратами (унитиол, пеницилламин) с последующим выведением из организма.
Иным примером лечения наследственной болезни с помощью ингибиции обмена и выведения аномальных продуктов обмена может быть лечение гемохроматоза с помощью десферриоксамина, образующего комплекс с железом. Н. Serre и соавт. (1970) добились хороших результатов при лечении подагры подавлением синтеза мочевой кислоты аллопуринолом и тиопуринолом. Однако ингибиция аллопуринолом синтеза пуринов при синдроме Леша — Найяна (заболевание с генетической точки зрения очень близкое к подагре) не дает успеха без сочетания такой терапии с введением глутаминовой кислоты — предшественника пуриновых оснований.
По мере расширения наших представлений о биохимических звеньях патологического процесса при различных генетических нарушениях обмена веществ принципы индукции и ингибиции ферментных систем будут все больше использоваться в клинической практике.