Рассмотрим болезнь, при которой блокада метаболического пути обусловливает нарушение биосинтеза веществ, необходимых для нормальной жизнедеятельности.
Синтез, накопление и использование гормонов щитовидной железы — тироксина и трийодтиронина — обусловлены сложной цепью биохимических процессов, все звенья которой находятся под контролем специфических ферментов, программируемых генотипом. Блокада образования любого из этих ферментов ведет к нарушению синтеза гормона, компенсаторному разрастанию ткани железы и развитию синдрома гипотиреоидизма (нарушение общего обмена, роста, физического и интеллектуального развития).
Этиология и патогенез зоба могут быть различными. Одним из наследственно блокируемых этапов метаболизма йода является превращение неорганического восстановленного йода (поступающего с питьевой водой) в окисленную форму. Блокада этого типа обусловливает выход неорганического йода из щитовидной железы. Другая форма наследственного зоба сопровождается фермент
ным дефектом, нарушающим превращение йодида в органический йод щитовидной железы. Третья форма обусловлена ферментным дефектом дейодирования йодтиро- зинов. Предшественники гормонов переходят в кровь и выводятся с мочой. Описаны и другие наследственные формы зоба, при которых обнаруживаются ферментные дефекты в иных звеньях метаболического пути синтеза гормонов.
Из сказанного видно, что наследственный зоб — генетически гетерогенное заболевание. Конечный результат — нарушение биосинтеза гормона — может быть следствием мутации различных генов, один из которых наследуется по рецессивному, а другие — по доминантному типу. Такие генетические болезни, называемые генокопиями, обусловлены различными дефектами ферментной системы. Это имеет немаловажное значение ддя дифференциальной диагностики и лечения.
Причиной зоба может стать также недостаточное содержание неорганического йода в питьевой воде, как и бывает во многих районах, эндемичных по зобу. В таких случаях причиной болезни служит не генетический фактор, а внешняя среда, т. е. фенокопирование наследственного дефекта. Фенокопирование встречается при различных болезнях и имеет большое значение при выборе тактики лечения. Дифференциальная диагностика должна начинаться с различения генетически обусловленных и копирующих их наследственных форм болезни. Примером может служить муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы, — наследственная аутосомно-ре- цессивная болезнь. При этой патологии резко повышается вязкость секретов организма, что вызывает разнообразные вторичные изменения в легких, поджелудочной железе, кишечнике. Частота муковисцидоза 1 на 2000 новорожденных, а среди детей с хроническими бронхитами и пневмониями он встречается в 10—20 % случаев. Летальность при этом заболевании достигает 50—60 %, особенно среди детей раннего возраста.
Повышенная вязкость секретов кишечника, мокроты и панкреатического сока определяет различные клинические формы муковисцидоза. Во внутриутробном периоде у 10—20 % детей с муковисцидозом развивается меко- ниальный илеус. На 1-м году жизни у 85—95 % больных отмечаются легочные проявления: хронические бронхиты и бронхопневмонии с пневмосклеротическими изменениями, бронхоэктазами, почти в 100 % случаев развивается эмфизема. Кишечная форма, вызванная нарушением функции поджелудочной железы и кишечника, характеризуется расстройством пищеварения (обильный, жирный стул с сильным гнилостным запахом, частые боли в животе различной локализации). При патологоанатомическом исследовании у некоторых больных выявляется билиарный цирроз печени, как правило, жировая инфильтрация печени, расширение выводных протоков поджелудочной железы, атрофия ее и фиброз.
Диагностика муковисцидоза основана на характерной клинической картине, верифицированной потовой пробой (определение электролитов в поте), копрологическим анализом на стеаторею и др. Лечение проводят на протяжении всей жизни больного. Лечение симптоматическое: улучшение легочной функции путем уменьшения бронхиальной обструкции и ее последствий, регулирование процессов пищеварения, компенсация потери электролитов с потом, ферментотерапия (панкреатин и другие кишечные ферменты, а также липотропные вещества), диета (двойные дозы витаминов, прием достаточного количества жидкости, дополнительное введение поваренной соли, богатый белком рацион с исключением жирных продуктов). Из сказанного очевидно, что дифференциальная диагностика муковисцидоза должна проводиться прежде всего с хроническими бронхолегочными заболеваниями, особенно в тех случаях, когда они плохо поддаются лечению.
Наследственные болезни обмена, подобные описанным выше, в основе которых лежит молекулярно обусловленная патология ферментов, получили название ферменто- патий. Среди них различают два класса: ферментопатии, обусловленные мутациями структурных генов, при которых генная мутация ведет к изменению первичной структуры молекулы фермента и его активности, и ферментопатии, вызываемые мутациями регуляторных генов, при которых нарушаются скорость синтеза фермента или условия его функционирования.
Изучение наследственных ферментопатий позволяет врачу понять клиническое многообразие болезней обмена веществ. Одно из ведущих мест в наследственной патологии человека занимает отмеченная выше генетическая гетерогенность, которую не следует путать с клиническим полиморфизмом. Впервые на гетерогенность наследственных болезней обратил внимание советский невропатолог и генетик-клиницист С. Н. Давиденков (1947). На основе выдвинутых им положений впоследствии был сформулирован принцип генетической гетерогенности наследственных болезней.
Причиной генетической гетерогенности, как правило, являются мутации разных локусов, а ее следствиями могут быть различия в течении болезни, типах наследования, локализации патологического процесса, а также биохимические изменения. Примером может служить сцепленная с хромосомой X мышечная дистрофия Беккера, напоминающая мышечную дистрофию Дюшенна. Однако это разные заболевания с различными сроками начала и прогнозом. Болезнь Дюшенна в отличие от болезни Беккера начинается в раннем возрасте и заканчивается, как правило, летально. Другим примером гетерогенности являются различные формы галактоземий. При классической форме галактоземии отсутствует активность галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы у гомозигот, при форме Дуарте активность фермента снижена на 50 % по сравнению с таковой у здоровых гомозигот, а при форме, обнаруженной среди негров, активность фермента уменьшена только в некоторых типах клеток (эритроциты, лейкоциты, фибробласты, клетки кишечника) и не снижена в других клетках (клетки печени).
Изучение генетической гетерогенности наследственных болезней позволяет глубоко проникнуть в суть патологического процесса, уточнить диагностику, лечение и проводить правильную медико-генетическую профилактику отдельных нозологических форм. Однако одно и то же заболевание у разных больных протекает неодинаково. Различия в клинике, динамике и лечении носят название клинического полиморфизма. Полиморфизму большое внимание уделял С. Н. Давиденков (1947, 1949). Различными также могут быть и разнообразные данные параклинических исследований. Например, если сравнить интеллект, биохимические, иммунологические и другие показатели у двух больных фенилкетонурией, то можно увидеть, что умственные способности этих детей различаются (один ребенок может быть дебилом, другой — имбецилом), как и концентрация фенилаланина. В основе клинического полиморфизма может лежать тесное взаимодействие генотипических и паратипических факторов; иначе говоря, в формировании клинического полиморфизма участвуют не только генетическая гетерогенность, но и факторы внешней среды. Более подробные сведения о генетической гетерогенности и клиническом полиморфизме можно получить из работ С. Н. Давиденкова (1947) и Н. П. Бочкова (1978).
При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать генетическими и биохимическими методами. Генетические методы (анализ родословных) рассмотрены в других главах. Биохимические методы диагностики нередко имеют ведущее значение. Принципиально они не отличаются от аналитических методов, используемых в клинико-биохимических лабораториях при диагностике ненаследственных болезней.
Важным методом диагностики ферментопатий является исследование ферментативной активности клеток. Генетический дефект обнаруживается при ее снижении или отсутствии. При галактоземии исследование эритроцитов демонстрирует почти полное отсутствие активности галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы, при фавизме отмечается недостаток активности глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы, при метгемоглобинемии отсутствует активность метгемоглобинредуктазы. В практике медицинской генетики возможности непосредственного исследования ферментативной активности клеток ограничиваются необходимостью биопсии тканей. Но при некоторых ферментопатиях производится биопсия печени или других органов.
Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и биологических жидкостях. Наиболее удобным материалом для исследования при диагностике ферментопатий является моча. Если в моче резко изменяется концентрация нормального продукта или появляется измененный продукт метаболизма, то возможно предварительное определение нарушения метаболизма. Окончательный диагноз основывается на результатах количественного анализа. С этой целью используют специальные химические, хроматографические и ферментативные методы, описанные в руководствах по биохимической генетике. Эти методы позволяют поставить точный дифференцированный диагноз при многих генетически обусловленных нарушениях обмена аминокислот, углеводов, липидов и др.
Наиболее значительным вкладом в практику медицинской генетики (вернее, медико-генетического консультирования) последнего десятилетия можно считать применение биохимических методов диагностики наследственных болезней обмена при амниоцентезе. Процедура амнио- центеза заключается в извлечении из амниотической
полости (как правило, во втором триместре беременности) нескольких миллилитров амниотической жидкости, содержащей клетки плода. Исследование этих клеток позволяет диагностировать десятки наследственных болезней обмена в сроки, когда при необходимости можно прервать беременность (см. ниже). Не меньшее значение имеет и создание скринирующих программ выявления наследственных дефектов метаболизма у новорожденных. В разработке таких программ в нашей стране активно участвует Институт педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения РСФСР. Диагностика гетерозиготного носительства при обменных нарушениях проводится с помощью прямых и косвенных методов. К прямым относится непосредственное определение активности соответствующего фермента в различных тканях (клетки печени, крови, фибробласты кожи), к косвенным — нагрузочные методы.
Еще раз подчеркнем, что при диагностике генных нарушений необходимы клинико-генеалогическое обследование больных и использование иммунологических и цитологических методов.
Рассмотрим некоторые наследственные болезни обмена веществ и их характерные признаки более подробно.
Одним из основных признаков моногенных болезней, обусловленных постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронической прогредиентный характер течения болезни. Таким образом, мо- ногенные «обменные» болезни — это болезни, протекающие с постоянным прогрессированием патологического процесса. Для всех моногенных болезней, как уже отмечалось, характерны также такие явления, как генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. В основу их классификации могут быть положены различные принципы. Во-первых, их можно классифицировать по типу передачи патологического признака: аутосомно-доминан- тные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и ^-сцепленные рецессивные. В основе клинической классификации моногенных болезней лежат органный и системный принципы. Так, выделяют наследственные болезни: психические, опорно-двигательного аппарата, нервно- мышечные, ЛОР-органов, зубо-челюстной системы, крови и т. д. Однако при большинстве наследственных болезней имеют место сочетанные поражения ряда органов и систем.
Если систематизировать моногенные болезни по этио-
логическому принципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний: наследственные дефекты обмена углеводов, наследственные дефекты обмена липидов, наследственные дефекты обмена аминокислот, наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов и пиримидинов, наследственные дефекты ферментов эритроцитов, дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии), наследственные дефекты структурных белков (болезни соединительной ткани). Однако в настоящее время подавляющее число моногенных наследственных болезней — это болезни с неизвестным биохимическим дефектом.
Рассмотрим несколько примеров ферментопатий, возникающих в результате генных мутаций.
Болезни аминокислотного обмена составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. Насчитывается около 60 различных нозологических форм и, хотя каждая из них встречается редко (1:20 000 — 1:100 000), в сумме они составляют значительную часть наследственных болезней. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, участвующего в обмене аминокислот. Более чем для 30 нарушений аминокислотного обмена выявлен конкретный биохимический дефект, который является причиной болезни. Общими нарушениями для всей этой группы являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочой) и ацидоз тканей. Именно эти сдвиги гомеостаза вызывают ряд неспецифических клинических симптомов: рвота и обезвоживание организма, нарушение функции центральной нервной системы, проявляющиеся в сопорозном состоянии либо возбуждении и судорогах. В более позднем возрасте отмечается отставание в умственном развитии.
Аминокислотные ферментопатии делят на два класса: истинные, обусловленные дефицитом определенного специфического фермента, и транспортные, в основе которых лежит патология клеточных мембран. К первой группе относятся фенилкетонурия, тирозиноз, гомоцистинурия, гистидинемия и др.; ко второй — цистинурия, пролинурия, синдром Лоу, болезнь Гартнера и др.
Фенилкетонурия (ФКУ) — заболевание, обусловленное врожденным дефектом фенилаланингидроксилазы. Нарушенный процесс превращения фенилаланина в тирозин ведет к накоплению в крови фенилаланина, в результате чего возникают различные патологические явления. Содержание фенилаланина у таких больных может достигать 0,012 108 и даже 0,024 216 ммоль (при норме 0,006 054 ммоль). ФКУ распространена в разных странах с частотой 1:5000—1:43 000, за исключением Японии и Финляндии, где она встречается весьма редко. Неравномерно распространена и другая форма нарушения обмена фенилаланина — гиперфенилаланинемия (ГФА).
ФКУ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время биохимически выделено три формы ФКУ: 1) классическая (дефицит фенилаланингидроксилазы, гиперфенилаланинемия достигает 0,012 108 ммоль) ; 2) атипичная (неполный блок процесса гидроксилирова- ния фенилаланина в тирозин, содержание фенилаланина ниже 0,012108 ммоль); 3) ФКУ, обусловленная дефектом дегидроптеридинредуктазы (клинически не отличается от классической формы, содержание фенилаланина иногда выше 0,012162 ммоль). Эти формы ФКУ служат примером генетической гетерогенности, рассмотренной выше.
Новорожденный с ФКУ внешне нормальный, но в первые же недели жизни у него развиваются клинические признаки неврологической патологии: повышенная возбудимость, усиленные сухожильные рефлексы, гипертонус мышц, дрожание, судорожные припадки, диспепсия. Позже, к 4—5-му месяцу жизни отмечаются умственная отсталость, микроцефалия, побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Важно отметить, что диагноз ФКУ можно поставить до появления развернутой клинической картины с помощью простого биохимического теста — качественного определения фенилпировино- градной кислоты в моче при помощи хлорида 3-валентного железа. Для того чтобы избежать ложных результатов, мочу предварительно подкисляют несколькими каплями 5 % раствора хлористоводородной кислоты. Диагноз подтверждается определением концентрации фенилаланина в сыворотке крови. Диагностика ФКУ таким методом возможна только со 2-го месяца жизни. Обнаружить ФКУ у ребенка первых дней жизни можно с помощью микробиологического теста Гатри. После диагностики заболевания немедленно назначают специфическое лечение.
Наследственные дефекты обмена углеводов. Среди них можно выделить болезни, обусловленные мутациями генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в расщеплении моно- и дисахаридов (галактоземия, фруктозу- рия и т. д.). Эти углеводы поступают в организм с пищей.
Галактоземия относится к группе аномалий обмена углеводов, для которых характерны поражения центральной нервной системы, мышечной системы, нарушения функции печени, аномалии эритроцитов, гипогликемические состояния. Типичный вариант галактоземии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Кроме классического типа галактоземии, различают по крайней мере еще два варианта: форму Дуарте с 50 % активности фермента у гомозигот и негритянский тип, обусловленный нестабильностью фермента. В основе первичного биохимического дефекта при галактоземии лежит дефицит галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы, в результате чего в тканях организма накапливается избыточное количество галактозо-1-фосфата и других продуктов неполного распада лактозы, вызывающих клинические проявления галактоземии. Частота заболевания составляет приблизительно 1 на 30 000 новорожденных, но по данным разных авторов, она колеблется от 1:8000 до 1:187 000.
Начальные симптомы болезни наблюдаются сразу же после рождения, как только ребенок начинает получать молоко. Появляются рвота, понос, уменьшается масса тела, развивается желтуха, нарастает гепатомегалия, возникают кровотечения и геморрагии на коже. Часто отмечаются гипогликемия, судороги, в дальнейшем появляются катаракта, признаки цирроза печени и отставание в умственном развитии. При тяжелой форме .возможен летальный исход. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются жировая дистрофия и цирроз печени, катаракта, дегенерация корковых нейронов, процессы атрофии и склероза мозгового вещества; масса мозга уменьшена.
Существование различных вариантов галактоземии и сложность биохимической диагностики затрудняют своевременное распознавание этой патологии. Наиболее надежными диагностическими методами являются определение концентрации галактозы в крови с помощью хроматографии на бумаге, прямое определение активности галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы в эритроцитах и определение галактозы в моче. Другая группа болезней обусловлена дефектом ферментов, участвующих в метаболизме полисахаридов, которые синтезируются в организме (гликогенозы — болезни накопления гликогена). Выделяется и особая группа — мукополисахаридозы (МПС).
Гликогенозы — группа заболеваний, обусловленных отсутствием или недостаточностью одного из ферментов, катализирующих разрушение депонированного гликогена. В настоящее время хорошо изучены 6 типов гликогенозов, хотя их значительно больше. Общими клиническими симптомами являются: начало болезни в детском возрасте, симптомы гипогликемии (рвота, судороги, потеря сознания, кома). Гликоген наиболее интенсивно накапливается в тех органах, в которых он синтезируется, т. е. в печени, почках и мышцах. В зависимости от того, какой орган наиболее вовлечен в патологический процесс, различают формы гликогеноза (сердечная форма, мышечный синдром, цирроз печени). Преобладание симптомов гипогликемии может привести к развитию синдрома «смерти в колыбели».
Примером лизосомных болезней накопления являются мукополисахаридозы. В отличие от ФКУ и галактоземии, при которых биохимические изменения обнаруживаются в биологических жидкостях организма, при МПС происходит внутриклеточное накопление продуктов нарушенного катаболизма. МПС представляют собой клинически гетерогенную группу наследственных аномалий. В настоящее время известно более 6 вариантов этой патологии. В основе патогенеза МПС лежит нарушение метаболизма кислых гликозаминогликанов, которое приводит к отложению дерматансульфата, хондроитинсульфата и гепа- рансульфата в клетках головного мозга, печени, селезенке, костях, почках. Экспресс-диагностика МПС базируется на качественном выявлении этих соединений в моче, хорошие диагностические результаты дает и их выявление в культуре фибробластов. Большинство МПС наследуется по аутосомно-рецессивному типу; синдром Хантера (‘/з всех случаев МПС) наследуется рецессивно сцепленно с хромосомой X.
До недавнего времени все МПС объединялись под одним общим названием «гаргоилизм».
Больные с разными формами МПС фенотипически мало отличаются друг от друга. Клинически у них наблюдаются поражение скелета и аорты, умственная отсталость, нарушения зрения и слуха. Внешний вид больного очень характерен: череп башенной формы, грубые черты лица (широкий нос с вывернутыми крыльями и толстые губы), короткие туловище и шея, укороченные руки и ноги, искривление грудного или поясничного отдела позвоночника, увеличенный живот, дизостозы длинных трубчатых костей. Клиника обычно формируется после 1-го года жизни, но иногда и после 3 лет. Прогноз при МПС, как правило, неблагоприятный, лечение симптоматическое.
Наследственные дефекты обмена липидов делят на две группы: 1) липидозы или сфинголипидозы — болезни нарушенного катаболизма структурных липидов, приводящего к накоплению сфинголипидов в клетках разных тканей; 2) болезни с нарушением обмена липопротеидов, содержащихся в крови.
Выделяют около 10 форм сфинголипидозов, для которых выяснен биохимический дефект. Большинство из этих форм имеют сходную клиническую картину, обусловленную нарушением катаболизма разных, но близких по структуре сфинголипидов. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим слабоумием, двигательными расстройствами, поражением костей, внутренних органов (печени, селезенки, почек), кожи и сетчатки глаз. Частота 1 на 300 000 новорожденных.
Значение липопротеидов в организме заключается в транспорте и распределении по органам холестерина и триглицеридов. Метаболизм липопротеидов не только находится под контролем генетических факторов, но и в значительной степени зависит от характера питания. Поэтому расстройства обмена липидов плазмы крови представляют собой сложную группу состояний, из которой лишь в последние годы стали вычленять моногенно обусловленные дефекты. Гиперлипопротеидемия является важным фактором развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Для большинства форм гиперлипопроте- идемий характерно раннее (в возрасте 15—20 лет) развитие атеросклеротического процесса с клинической картиной стенокардии, инфаркта миокарда, ксантоматоза. Нередко встречаются сахарный диабет, гиперурикемия. Большинство гиперлипидемий наследуется по аутосомно- рецессивному типу.
Клинические симптомы и биохимические изменения, характерные для гиперлипопротеидемии, весьма вариабельны и могут изменяться под влиянием перемены диеты и других факторов. Поэтому диагноз может быть поставлен на основании всего комплекса клинических симптомов заболевания, данных анамнеза и лабораторного обследования. В настоящее время разработаны методы патогенетической терапии для многих наследственных дефектов обмена веществ. При этом крайне важной является ранняя диагностика этих болезней. Только при свое-, временной диагностике, в первые 3 мес жизни, когда еще не сформировался грубый дефект центральной нервной системы, патогенетическая терапия может быть эффективной.
Ранняя диагностика нарушений обмена основана на массовом и селективном биохимическом скрининге. Примером массового скрининга является уже упоминавшееся выявление ФКУ при помощи реакции Фелинга (определение фенилпировиноградной кислоты в моче с хлоридом 3-валентного железа у всех новорожденных). Как отмечает К. Д. Краснопольская (1987), в настоящее время общепринято, что в европеоидных популяциях целесообразно проводить массовый скрининг, кроме фенилкетону- рии, на гипотиреоз и врожденную гиперплазию надпочечников. Это требует применения радиоиммунных методов. Однако автор справедливо подчеркивает, что в силу ряда причин процедура скрининга «никогда не обеспечивает окончательный диагноз, а лишь выявляет предположительных больных или носителей, которым необходимы повторное обследование и подтверждение диагноза». Данное положение особенно надо помнить акушерам и педиатрам, склонным иногда к гипердиагностике врожденных болезней без достаточных «биохимических» и иных оснований. Селективный биохимический скрининг проводят среди групп детей и взрослых с подозрением на наследственный дефект обмена веществ. Иными словами, речь идет о «просеивании» специальных контингентов детей или взрослых, среди которых можно ожидать значительного увеличения частоты больных наследственными болезнями обмена (учащиеся вспомогательных 'школ и интернатов, дома ребенка и инвалидов и т. д.).
Признаками, позволяющими заподозрить наследственный дефект обмена веществ, являются: 1) задержка психомоторного развития у детей раннего возраста (умственная отсталось у детей старшего возраста); 2) неврологические нарушения (судороги, снижение или повышение мышечного тонуса, спастические парезы) ; 3) диспепсические явления, непереносимость отдельных продуктов и лекарств, нарушение вскармливания; 4) нарушение физического развития детей (задержка в прибавке массы тела, неправильный рост, деформация костей туловища и конечностей) ; 5) другие частные проявления (катаракта, нарушение слуха, зрения, специфический цвет и запах мочи, кожные проявления и др.).
Итак, с генетическими моногенно наследуемыми аномалиями сталкивается практически врач любой специальности. Суммарная частота таких дефектов довольно высокая. Клиницисты должны не только знать данную патологию, но и быть готовыми к применению тех новых методов ее диагностики и лечения, которые разрабатывает современная генетика.
Синтез, накопление и использование гормонов щитовидной железы — тироксина и трийодтиронина — обусловлены сложной цепью биохимических процессов, все звенья которой находятся под контролем специфических ферментов, программируемых генотипом. Блокада образования любого из этих ферментов ведет к нарушению синтеза гормона, компенсаторному разрастанию ткани железы и развитию синдрома гипотиреоидизма (нарушение общего обмена, роста, физического и интеллектуального развития).
Этиология и патогенез зоба могут быть различными. Одним из наследственно блокируемых этапов метаболизма йода является превращение неорганического восстановленного йода (поступающего с питьевой водой) в окисленную форму. Блокада этого типа обусловливает выход неорганического йода из щитовидной железы. Другая форма наследственного зоба сопровождается фермент
ным дефектом, нарушающим превращение йодида в органический йод щитовидной железы. Третья форма обусловлена ферментным дефектом дейодирования йодтиро- зинов. Предшественники гормонов переходят в кровь и выводятся с мочой. Описаны и другие наследственные формы зоба, при которых обнаруживаются ферментные дефекты в иных звеньях метаболического пути синтеза гормонов.
Из сказанного видно, что наследственный зоб — генетически гетерогенное заболевание. Конечный результат — нарушение биосинтеза гормона — может быть следствием мутации различных генов, один из которых наследуется по рецессивному, а другие — по доминантному типу. Такие генетические болезни, называемые генокопиями, обусловлены различными дефектами ферментной системы. Это имеет немаловажное значение ддя дифференциальной диагностики и лечения.
Причиной зоба может стать также недостаточное содержание неорганического йода в питьевой воде, как и бывает во многих районах, эндемичных по зобу. В таких случаях причиной болезни служит не генетический фактор, а внешняя среда, т. е. фенокопирование наследственного дефекта. Фенокопирование встречается при различных болезнях и имеет большое значение при выборе тактики лечения. Дифференциальная диагностика должна начинаться с различения генетически обусловленных и копирующих их наследственных форм болезни. Примером может служить муковисцидоз, или кистозный фиброз поджелудочной железы, — наследственная аутосомно-ре- цессивная болезнь. При этой патологии резко повышается вязкость секретов организма, что вызывает разнообразные вторичные изменения в легких, поджелудочной железе, кишечнике. Частота муковисцидоза 1 на 2000 новорожденных, а среди детей с хроническими бронхитами и пневмониями он встречается в 10—20 % случаев. Летальность при этом заболевании достигает 50—60 %, особенно среди детей раннего возраста.
Повышенная вязкость секретов кишечника, мокроты и панкреатического сока определяет различные клинические формы муковисцидоза. Во внутриутробном периоде у 10—20 % детей с муковисцидозом развивается меко- ниальный илеус. На 1-м году жизни у 85—95 % больных отмечаются легочные проявления: хронические бронхиты и бронхопневмонии с пневмосклеротическими изменениями, бронхоэктазами, почти в 100 % случаев развивается эмфизема. Кишечная форма, вызванная нарушением функции поджелудочной железы и кишечника, характеризуется расстройством пищеварения (обильный, жирный стул с сильным гнилостным запахом, частые боли в животе различной локализации). При патологоанатомическом исследовании у некоторых больных выявляется билиарный цирроз печени, как правило, жировая инфильтрация печени, расширение выводных протоков поджелудочной железы, атрофия ее и фиброз.
Диагностика муковисцидоза основана на характерной клинической картине, верифицированной потовой пробой (определение электролитов в поте), копрологическим анализом на стеаторею и др. Лечение проводят на протяжении всей жизни больного. Лечение симптоматическое: улучшение легочной функции путем уменьшения бронхиальной обструкции и ее последствий, регулирование процессов пищеварения, компенсация потери электролитов с потом, ферментотерапия (панкреатин и другие кишечные ферменты, а также липотропные вещества), диета (двойные дозы витаминов, прием достаточного количества жидкости, дополнительное введение поваренной соли, богатый белком рацион с исключением жирных продуктов). Из сказанного очевидно, что дифференциальная диагностика муковисцидоза должна проводиться прежде всего с хроническими бронхолегочными заболеваниями, особенно в тех случаях, когда они плохо поддаются лечению.
Наследственные болезни обмена, подобные описанным выше, в основе которых лежит молекулярно обусловленная патология ферментов, получили название ферменто- патий. Среди них различают два класса: ферментопатии, обусловленные мутациями структурных генов, при которых генная мутация ведет к изменению первичной структуры молекулы фермента и его активности, и ферментопатии, вызываемые мутациями регуляторных генов, при которых нарушаются скорость синтеза фермента или условия его функционирования.
Изучение наследственных ферментопатий позволяет врачу понять клиническое многообразие болезней обмена веществ. Одно из ведущих мест в наследственной патологии человека занимает отмеченная выше генетическая гетерогенность, которую не следует путать с клиническим полиморфизмом. Впервые на гетерогенность наследственных болезней обратил внимание советский невропатолог и генетик-клиницист С. Н. Давиденков (1947). На основе выдвинутых им положений впоследствии был сформулирован принцип генетической гетерогенности наследственных болезней.
Причиной генетической гетерогенности, как правило, являются мутации разных локусов, а ее следствиями могут быть различия в течении болезни, типах наследования, локализации патологического процесса, а также биохимические изменения. Примером может служить сцепленная с хромосомой X мышечная дистрофия Беккера, напоминающая мышечную дистрофию Дюшенна. Однако это разные заболевания с различными сроками начала и прогнозом. Болезнь Дюшенна в отличие от болезни Беккера начинается в раннем возрасте и заканчивается, как правило, летально. Другим примером гетерогенности являются различные формы галактоземий. При классической форме галактоземии отсутствует активность галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы у гомозигот, при форме Дуарте активность фермента снижена на 50 % по сравнению с таковой у здоровых гомозигот, а при форме, обнаруженной среди негров, активность фермента уменьшена только в некоторых типах клеток (эритроциты, лейкоциты, фибробласты, клетки кишечника) и не снижена в других клетках (клетки печени).
Изучение генетической гетерогенности наследственных болезней позволяет глубоко проникнуть в суть патологического процесса, уточнить диагностику, лечение и проводить правильную медико-генетическую профилактику отдельных нозологических форм. Однако одно и то же заболевание у разных больных протекает неодинаково. Различия в клинике, динамике и лечении носят название клинического полиморфизма. Полиморфизму большое внимание уделял С. Н. Давиденков (1947, 1949). Различными также могут быть и разнообразные данные параклинических исследований. Например, если сравнить интеллект, биохимические, иммунологические и другие показатели у двух больных фенилкетонурией, то можно увидеть, что умственные способности этих детей различаются (один ребенок может быть дебилом, другой — имбецилом), как и концентрация фенилаланина. В основе клинического полиморфизма может лежать тесное взаимодействие генотипических и паратипических факторов; иначе говоря, в формировании клинического полиморфизма участвуют не только генетическая гетерогенность, но и факторы внешней среды. Более подробные сведения о генетической гетерогенности и клиническом полиморфизме можно получить из работ С. Н. Давиденкова (1947) и Н. П. Бочкова (1978).
При ферментопатиях клинический диагноз нужно подтвердить и дифференцировать генетическими и биохимическими методами. Генетические методы (анализ родословных) рассмотрены в других главах. Биохимические методы диагностики нередко имеют ведущее значение. Принципиально они не отличаются от аналитических методов, используемых в клинико-биохимических лабораториях при диагностике ненаследственных болезней.
Важным методом диагностики ферментопатий является исследование ферментативной активности клеток. Генетический дефект обнаруживается при ее снижении или отсутствии. При галактоземии исследование эритроцитов демонстрирует почти полное отсутствие активности галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы, при фавизме отмечается недостаток активности глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы, при метгемоглобинемии отсутствует активность метгемоглобинредуктазы. В практике медицинской генетики возможности непосредственного исследования ферментативной активности клеток ограничиваются необходимостью биопсии тканей. Но при некоторых ферментопатиях производится биопсия печени или других органов.
Наследственные нарушения метаболизма почти всегда сопровождаются изменением содержания метаболитов не только в тканях, но и биологических жидкостях. Наиболее удобным материалом для исследования при диагностике ферментопатий является моча. Если в моче резко изменяется концентрация нормального продукта или появляется измененный продукт метаболизма, то возможно предварительное определение нарушения метаболизма. Окончательный диагноз основывается на результатах количественного анализа. С этой целью используют специальные химические, хроматографические и ферментативные методы, описанные в руководствах по биохимической генетике. Эти методы позволяют поставить точный дифференцированный диагноз при многих генетически обусловленных нарушениях обмена аминокислот, углеводов, липидов и др.
Наиболее значительным вкладом в практику медицинской генетики (вернее, медико-генетического консультирования) последнего десятилетия можно считать применение биохимических методов диагностики наследственных болезней обмена при амниоцентезе. Процедура амнио- центеза заключается в извлечении из амниотической
полости (как правило, во втором триместре беременности) нескольких миллилитров амниотической жидкости, содержащей клетки плода. Исследование этих клеток позволяет диагностировать десятки наследственных болезней обмена в сроки, когда при необходимости можно прервать беременность (см. ниже). Не меньшее значение имеет и создание скринирующих программ выявления наследственных дефектов метаболизма у новорожденных. В разработке таких программ в нашей стране активно участвует Институт педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения РСФСР. Диагностика гетерозиготного носительства при обменных нарушениях проводится с помощью прямых и косвенных методов. К прямым относится непосредственное определение активности соответствующего фермента в различных тканях (клетки печени, крови, фибробласты кожи), к косвенным — нагрузочные методы.
Еще раз подчеркнем, что при диагностике генных нарушений необходимы клинико-генеалогическое обследование больных и использование иммунологических и цитологических методов.
Рассмотрим некоторые наследственные болезни обмена веществ и их характерные признаки более подробно.
Одним из основных признаков моногенных болезней, обусловленных постоянным действием этиологического фактора (генная мутация), является хронической прогредиентный характер течения болезни. Таким образом, мо- ногенные «обменные» болезни — это болезни, протекающие с постоянным прогрессированием патологического процесса. Для всех моногенных болезней, как уже отмечалось, характерны также такие явления, как генетическая гетерогенность и клинический полиморфизм. В основу их классификации могут быть положены различные принципы. Во-первых, их можно классифицировать по типу передачи патологического признака: аутосомно-доминан- тные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и ^-сцепленные рецессивные. В основе клинической классификации моногенных болезней лежат органный и системный принципы. Так, выделяют наследственные болезни: психические, опорно-двигательного аппарата, нервно- мышечные, ЛОР-органов, зубо-челюстной системы, крови и т. д. Однако при большинстве наследственных болезней имеют место сочетанные поражения ряда органов и систем.
Если систематизировать моногенные болезни по этио-
логическому принципу, то можно выделить болезни с выясненным первичным биохимическим дефектом и болезни с невыясненным первичным биохимическим дефектом. В зависимости от преимущественного поражения того или иного вида обмена можно выделить следующие группы заболеваний: наследственные дефекты обмена углеводов, наследственные дефекты обмена липидов, наследственные дефекты обмена аминокислот, наследственные дефекты обмена витаминов, гормонов, пуринов и пиримидинов, наследственные дефекты ферментов эритроцитов, дефекты циркулирующих белков (гемоглобинопатии), наследственные дефекты структурных белков (болезни соединительной ткани). Однако в настоящее время подавляющее число моногенных наследственных болезней — это болезни с неизвестным биохимическим дефектом.
Рассмотрим несколько примеров ферментопатий, возникающих в результате генных мутаций.
Болезни аминокислотного обмена составляют самую большую группу наследственных дефектов обмена. Насчитывается около 60 различных нозологических форм и, хотя каждая из них встречается редко (1:20 000 — 1:100 000), в сумме они составляют значительную часть наследственных болезней. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Патогенез обусловлен недостаточностью того или иного фермента, участвующего в обмене аминокислот. Более чем для 30 нарушений аминокислотного обмена выявлен конкретный биохимический дефект, который является причиной болезни. Общими нарушениями для всей этой группы являются аминоацидурия (выделение аминокислот с мочой) и ацидоз тканей. Именно эти сдвиги гомеостаза вызывают ряд неспецифических клинических симптомов: рвота и обезвоживание организма, нарушение функции центральной нервной системы, проявляющиеся в сопорозном состоянии либо возбуждении и судорогах. В более позднем возрасте отмечается отставание в умственном развитии.
Аминокислотные ферментопатии делят на два класса: истинные, обусловленные дефицитом определенного специфического фермента, и транспортные, в основе которых лежит патология клеточных мембран. К первой группе относятся фенилкетонурия, тирозиноз, гомоцистинурия, гистидинемия и др.; ко второй — цистинурия, пролинурия, синдром Лоу, болезнь Гартнера и др.
Фенилкетонурия (ФКУ) — заболевание, обусловленное врожденным дефектом фенилаланингидроксилазы. Нарушенный процесс превращения фенилаланина в тирозин ведет к накоплению в крови фенилаланина, в результате чего возникают различные патологические явления. Содержание фенилаланина у таких больных может достигать 0,012 108 и даже 0,024 216 ммоль (при норме 0,006 054 ммоль). ФКУ распространена в разных странах с частотой 1:5000—1:43 000, за исключением Японии и Финляндии, где она встречается весьма редко. Неравномерно распространена и другая форма нарушения обмена фенилаланина — гиперфенилаланинемия (ГФА).
ФКУ наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В настоящее время биохимически выделено три формы ФКУ: 1) классическая (дефицит фенилаланингидроксилазы, гиперфенилаланинемия достигает 0,012 108 ммоль) ; 2) атипичная (неполный блок процесса гидроксилирова- ния фенилаланина в тирозин, содержание фенилаланина ниже 0,012108 ммоль); 3) ФКУ, обусловленная дефектом дегидроптеридинредуктазы (клинически не отличается от классической формы, содержание фенилаланина иногда выше 0,012162 ммоль). Эти формы ФКУ служат примером генетической гетерогенности, рассмотренной выше.
Новорожденный с ФКУ внешне нормальный, но в первые же недели жизни у него развиваются клинические признаки неврологической патологии: повышенная возбудимость, усиленные сухожильные рефлексы, гипертонус мышц, дрожание, судорожные припадки, диспепсия. Позже, к 4—5-му месяцу жизни отмечаются умственная отсталость, микроцефалия, побледнение кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Важно отметить, что диагноз ФКУ можно поставить до появления развернутой клинической картины с помощью простого биохимического теста — качественного определения фенилпировино- градной кислоты в моче при помощи хлорида 3-валентного железа. Для того чтобы избежать ложных результатов, мочу предварительно подкисляют несколькими каплями 5 % раствора хлористоводородной кислоты. Диагноз подтверждается определением концентрации фенилаланина в сыворотке крови. Диагностика ФКУ таким методом возможна только со 2-го месяца жизни. Обнаружить ФКУ у ребенка первых дней жизни можно с помощью микробиологического теста Гатри. После диагностики заболевания немедленно назначают специфическое лечение.
Наследственные дефекты обмена углеводов. Среди них можно выделить болезни, обусловленные мутациями генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в расщеплении моно- и дисахаридов (галактоземия, фруктозу- рия и т. д.). Эти углеводы поступают в организм с пищей.
Галактоземия относится к группе аномалий обмена углеводов, для которых характерны поражения центральной нервной системы, мышечной системы, нарушения функции печени, аномалии эритроцитов, гипогликемические состояния. Типичный вариант галактоземии наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Кроме классического типа галактоземии, различают по крайней мере еще два варианта: форму Дуарте с 50 % активности фермента у гомозигот и негритянский тип, обусловленный нестабильностью фермента. В основе первичного биохимического дефекта при галактоземии лежит дефицит галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы, в результате чего в тканях организма накапливается избыточное количество галактозо-1-фосфата и других продуктов неполного распада лактозы, вызывающих клинические проявления галактоземии. Частота заболевания составляет приблизительно 1 на 30 000 новорожденных, но по данным разных авторов, она колеблется от 1:8000 до 1:187 000.
Начальные симптомы болезни наблюдаются сразу же после рождения, как только ребенок начинает получать молоко. Появляются рвота, понос, уменьшается масса тела, развивается желтуха, нарастает гепатомегалия, возникают кровотечения и геморрагии на коже. Часто отмечаются гипогликемия, судороги, в дальнейшем появляются катаракта, признаки цирроза печени и отставание в умственном развитии. При тяжелой форме .возможен летальный исход. При патологоанатомическом исследовании обнаруживаются жировая дистрофия и цирроз печени, катаракта, дегенерация корковых нейронов, процессы атрофии и склероза мозгового вещества; масса мозга уменьшена.
Существование различных вариантов галактоземии и сложность биохимической диагностики затрудняют своевременное распознавание этой патологии. Наиболее надежными диагностическими методами являются определение концентрации галактозы в крови с помощью хроматографии на бумаге, прямое определение активности галактозо-1-фосфат — уридилтрансферазы в эритроцитах и определение галактозы в моче. Другая группа болезней обусловлена дефектом ферментов, участвующих в метаболизме полисахаридов, которые синтезируются в организме (гликогенозы — болезни накопления гликогена). Выделяется и особая группа — мукополисахаридозы (МПС).
Гликогенозы — группа заболеваний, обусловленных отсутствием или недостаточностью одного из ферментов, катализирующих разрушение депонированного гликогена. В настоящее время хорошо изучены 6 типов гликогенозов, хотя их значительно больше. Общими клиническими симптомами являются: начало болезни в детском возрасте, симптомы гипогликемии (рвота, судороги, потеря сознания, кома). Гликоген наиболее интенсивно накапливается в тех органах, в которых он синтезируется, т. е. в печени, почках и мышцах. В зависимости от того, какой орган наиболее вовлечен в патологический процесс, различают формы гликогеноза (сердечная форма, мышечный синдром, цирроз печени). Преобладание симптомов гипогликемии может привести к развитию синдрома «смерти в колыбели».
Примером лизосомных болезней накопления являются мукополисахаридозы. В отличие от ФКУ и галактоземии, при которых биохимические изменения обнаруживаются в биологических жидкостях организма, при МПС происходит внутриклеточное накопление продуктов нарушенного катаболизма. МПС представляют собой клинически гетерогенную группу наследственных аномалий. В настоящее время известно более 6 вариантов этой патологии. В основе патогенеза МПС лежит нарушение метаболизма кислых гликозаминогликанов, которое приводит к отложению дерматансульфата, хондроитинсульфата и гепа- рансульфата в клетках головного мозга, печени, селезенке, костях, почках. Экспресс-диагностика МПС базируется на качественном выявлении этих соединений в моче, хорошие диагностические результаты дает и их выявление в культуре фибробластов. Большинство МПС наследуется по аутосомно-рецессивному типу; синдром Хантера (‘/з всех случаев МПС) наследуется рецессивно сцепленно с хромосомой X.
До недавнего времени все МПС объединялись под одним общим названием «гаргоилизм».
Больные с разными формами МПС фенотипически мало отличаются друг от друга. Клинически у них наблюдаются поражение скелета и аорты, умственная отсталость, нарушения зрения и слуха. Внешний вид больного очень характерен: череп башенной формы, грубые черты лица (широкий нос с вывернутыми крыльями и толстые губы), короткие туловище и шея, укороченные руки и ноги, искривление грудного или поясничного отдела позвоночника, увеличенный живот, дизостозы длинных трубчатых костей. Клиника обычно формируется после 1-го года жизни, но иногда и после 3 лет. Прогноз при МПС, как правило, неблагоприятный, лечение симптоматическое.
Наследственные дефекты обмена липидов делят на две группы: 1) липидозы или сфинголипидозы — болезни нарушенного катаболизма структурных липидов, приводящего к накоплению сфинголипидов в клетках разных тканей; 2) болезни с нарушением обмена липопротеидов, содержащихся в крови.
Выделяют около 10 форм сфинголипидозов, для которых выяснен биохимический дефект. Большинство из этих форм имеют сходную клиническую картину, обусловленную нарушением катаболизма разных, но близких по структуре сфинголипидов. Клиническая картина характеризуется прогрессирующим слабоумием, двигательными расстройствами, поражением костей, внутренних органов (печени, селезенки, почек), кожи и сетчатки глаз. Частота 1 на 300 000 новорожденных.
Значение липопротеидов в организме заключается в транспорте и распределении по органам холестерина и триглицеридов. Метаболизм липопротеидов не только находится под контролем генетических факторов, но и в значительной степени зависит от характера питания. Поэтому расстройства обмена липидов плазмы крови представляют собой сложную группу состояний, из которой лишь в последние годы стали вычленять моногенно обусловленные дефекты. Гиперлипопротеидемия является важным фактором развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Для большинства форм гиперлипопроте- идемий характерно раннее (в возрасте 15—20 лет) развитие атеросклеротического процесса с клинической картиной стенокардии, инфаркта миокарда, ксантоматоза. Нередко встречаются сахарный диабет, гиперурикемия. Большинство гиперлипидемий наследуется по аутосомно- рецессивному типу.
Клинические симптомы и биохимические изменения, характерные для гиперлипопротеидемии, весьма вариабельны и могут изменяться под влиянием перемены диеты и других факторов. Поэтому диагноз может быть поставлен на основании всего комплекса клинических симптомов заболевания, данных анамнеза и лабораторного обследования. В настоящее время разработаны методы патогенетической терапии для многих наследственных дефектов обмена веществ. При этом крайне важной является ранняя диагностика этих болезней. Только при свое-, временной диагностике, в первые 3 мес жизни, когда еще не сформировался грубый дефект центральной нервной системы, патогенетическая терапия может быть эффективной.
Ранняя диагностика нарушений обмена основана на массовом и селективном биохимическом скрининге. Примером массового скрининга является уже упоминавшееся выявление ФКУ при помощи реакции Фелинга (определение фенилпировиноградной кислоты в моче с хлоридом 3-валентного железа у всех новорожденных). Как отмечает К. Д. Краснопольская (1987), в настоящее время общепринято, что в европеоидных популяциях целесообразно проводить массовый скрининг, кроме фенилкетону- рии, на гипотиреоз и врожденную гиперплазию надпочечников. Это требует применения радиоиммунных методов. Однако автор справедливо подчеркивает, что в силу ряда причин процедура скрининга «никогда не обеспечивает окончательный диагноз, а лишь выявляет предположительных больных или носителей, которым необходимы повторное обследование и подтверждение диагноза». Данное положение особенно надо помнить акушерам и педиатрам, склонным иногда к гипердиагностике врожденных болезней без достаточных «биохимических» и иных оснований. Селективный биохимический скрининг проводят среди групп детей и взрослых с подозрением на наследственный дефект обмена веществ. Иными словами, речь идет о «просеивании» специальных контингентов детей или взрослых, среди которых можно ожидать значительного увеличения частоты больных наследственными болезнями обмена (учащиеся вспомогательных 'школ и интернатов, дома ребенка и инвалидов и т. д.).
Признаками, позволяющими заподозрить наследственный дефект обмена веществ, являются: 1) задержка психомоторного развития у детей раннего возраста (умственная отсталось у детей старшего возраста); 2) неврологические нарушения (судороги, снижение или повышение мышечного тонуса, спастические парезы) ; 3) диспепсические явления, непереносимость отдельных продуктов и лекарств, нарушение вскармливания; 4) нарушение физического развития детей (задержка в прибавке массы тела, неправильный рост, деформация костей туловища и конечностей) ; 5) другие частные проявления (катаракта, нарушение слуха, зрения, специфический цвет и запах мочи, кожные проявления и др.).
Итак, с генетическими моногенно наследуемыми аномалиями сталкивается практически врач любой специальности. Суммарная частота таких дефектов довольно высокая. Клиницисты должны не только знать данную патологию, но и быть готовыми к применению тех новых методов ее диагностики и лечения, которые разрабатывает современная генетика.