Хорошо известные индивидуальные различия эффективности и побочного действия лекарств в значительной мере обусловлены различиями в скорости процессов превращения препаратов в организме человека. Лекарственные вещества в организме претерпевают сложные многоступенчатые превращения. Это всасывание препарата в кровь, нарастание его концентрации в плазме крови, поступление в органы-мишени, взаимодействие с рецепторами клеток и органелл, метаболизм (т. е. биотрансформация), выведение их и продуктов их обмена из организма. Все эти процессы осуществляются при участии специфических и неспецифических ферментов. Следствием индивидуальных различий в скорости лекарственного метаболизма и кинетики может быть интоксикация в случае замедленной элиминации препарата либо снижение терапевтического эффекта в случае ускорения метаболизма лекарства при введении стандартной дозы. Примером может служить способность организма к инактивации гидра- зида изоникотиновой кислоты — противотуберкулезного препарата изониазида, большой группы сульфаниламидов и некоторых других лекарственных препаратов.
Изониазид — одно из эффективных противотуберкулезных средств — инактивируется в печени путем ацетилирования с помощью ацетилтрансферазы. Этот процесс заключается в присоединении (конъюгации) ацетильной группы ацетил-кофермента А к молекуле лекарственного вещества, что увеличивает его гидрофильность и тем самым способствует выведению из организма. После широкого внедрения препарата в клиническую практику выяснилось [Mitchell R. et al., 1958], что больные значительно различаются по скорости ацетилирования изониазида. Четко определились две группы людей — «быстрые» и «медленные» инактиваторы (ацетиляторы). У первых после приема изониазида в дозе 10 мг/кг через 6 ч в плазме крови его концентрация составляет в среднем 1- мг/мл, у вторых — 5 мг/мл. У «быстрых» инактиваторов большая доза изониазида выводится с мочой в ацетилированной форме, а у «медленных» — в неацетилированной. Сказанное относится и к ацетиляции сульфаниламидов. Генетические исследования доказали, что фенотип «медленные» инактиваторы определяется гомозиготностью по аутосомно-рецессивному гену, в то время как «быстрые» инактиваторы гомо- или гетерозиготные по соответствующему доминантному гену.
Вопрос о терапевтической эффективности изониазида и сульфаниламидов у «быстрых» и «медленных» инактиваторов остается спорным. Прямой корреляции между результатами лечения и типом ацетилирования препаратов установить не удалось. Однако имеются сведения, что осложнения лечения изониазидом (периферические нейропатии, аллергия и т. д.) развиваются главным образом у «медленных» инактиваторов. Это связывают с длительным действием сравнительно высоких концентраций неацетилированной формы препарата. Большинство больных с осложнениями при лечении изониазидом относились к «медленным» инактиваторам [Karnow Н. et al., 1970; Drayer D., Reidenberg M., 1977]. У «быстрых» инактиваторов понижены антитуберкулезный эффект изониазида и антидепрессивное действие фенелзина, учащаются случаи гепатита, вызванного изониазидом [Mitchell R. et al., 1975].
Этнические различия в частоте способности к ацетилированию изониазида и «модельного» сульфаниламида сульфадимезина выражены весьма ярко. Среди европеоидной расы «медленные» ацетиляторы этих препаратов составляют приблизительно 50%, а среди монголоидов— лишь 10—15% [Evans D., 1969]. По полученным нами данным, частота «быстрых» и «медленных» инактиваторов сульфадимезина в московской популяции соответствует европейским данным [Лильин Е. Т. и др., 1981].
Изониазид — одно из эффективных противотуберкулезных средств — инактивируется в печени путем ацетилирования с помощью ацетилтрансферазы. Этот процесс заключается в присоединении (конъюгации) ацетильной группы ацетил-кофермента А к молекуле лекарственного вещества, что увеличивает его гидрофильность и тем самым способствует выведению из организма. После широкого внедрения препарата в клиническую практику выяснилось [Mitchell R. et al., 1958], что больные значительно различаются по скорости ацетилирования изониазида. Четко определились две группы людей — «быстрые» и «медленные» инактиваторы (ацетиляторы). У первых после приема изониазида в дозе 10 мг/кг через 6 ч в плазме крови его концентрация составляет в среднем 1- мг/мл, у вторых — 5 мг/мл. У «быстрых» инактиваторов большая доза изониазида выводится с мочой в ацетилированной форме, а у «медленных» — в неацетилированной. Сказанное относится и к ацетиляции сульфаниламидов. Генетические исследования доказали, что фенотип «медленные» инактиваторы определяется гомозиготностью по аутосомно-рецессивному гену, в то время как «быстрые» инактиваторы гомо- или гетерозиготные по соответствующему доминантному гену.
Вопрос о терапевтической эффективности изониазида и сульфаниламидов у «быстрых» и «медленных» инактиваторов остается спорным. Прямой корреляции между результатами лечения и типом ацетилирования препаратов установить не удалось. Однако имеются сведения, что осложнения лечения изониазидом (периферические нейропатии, аллергия и т. д.) развиваются главным образом у «медленных» инактиваторов. Это связывают с длительным действием сравнительно высоких концентраций неацетилированной формы препарата. Большинство больных с осложнениями при лечении изониазидом относились к «медленным» инактиваторам [Karnow Н. et al., 1970; Drayer D., Reidenberg M., 1977]. У «быстрых» инактиваторов понижены антитуберкулезный эффект изониазида и антидепрессивное действие фенелзина, учащаются случаи гепатита, вызванного изониазидом [Mitchell R. et al., 1975].
Этнические различия в частоте способности к ацетилированию изониазида и «модельного» сульфаниламида сульфадимезина выражены весьма ярко. Среди европеоидной расы «медленные» ацетиляторы этих препаратов составляют приблизительно 50%, а среди монголоидов— лишь 10—15% [Evans D., 1969]. По полученным нами данным, частота «быстрых» и «медленных» инактиваторов сульфадимезина в московской популяции соответствует европейским данным [Лильин Е. Т. и др., 1981].