Популяционная генетика изучает генетическую структуру популяций, их генофонд, факторы и закономерности, обусловливающие его сохранение и изменение при смене поколений. В медицинской генетике популяционный метод используется при изучении наследственных болезней. Какова заболеваемость населения различными болезнями наследственной этиологии? Каким закономерностям подчиняется их распространение? Какова встречаемость патологических генотипов и генов в популяции различных местностей, стран, городов? Следовательно, медицинская генетика не может ограничиваться только констатацией распространенности наследственных болезней, не менее важно понять причины их распространения, т. е. популяционно-генетические закономерности, влияющие на частоту и генетическую гетерогенность наследственных болезней в разных по структуре популяциях. Изучение особенностей распространения наследственных болезней в связи с популяционной структурой дает также возможность прогнозировать распространенность этих болезней в последующих поколениях.
Генетический анализ популяции начинается с изучения распространенности того или иного признака, интересующего исследователя (например, наследственной болезни). Далее, зная частоту признака, можно установить генетическую структуру и генофонд популяции по этому признаку. Структура популяции характеризуется частотой генотипов, контролирующих альтернативные вариации признака, а генофонд — частотой аллелей данного локуса. В связи с этим нужно прежде всего ознакомиться с понятием «частота» и способами ее выражения.
Частотой определенного генотипа в популяции называют относительное число индивидов, обладающих данным генотипом. Частоту можно выражать в процентах от общего числа индивидов популяции, которое принимается за 100 %. Чаще в популяционной генетике общее число индивидов принимают за единицу. В этом случае частота того или иного генотипа выражается в долях единицы. Если нельзя изучить всю популя
цию, то обследуют некоторую ее часть (представительную выборку) и частоту выражают в процентах (или в долях единицы) от числа обследованных. Разберем способы вычисления частоты генотипов на конкретных примерах.
По MN-системе групп крови каждая популяция состоит из трех генотипов: LM LM, LN LN и LM LN. Принадлежность к каждому из них можно установить серологическими методами. Генотип LM LM проявляется наличием антигена М, генотип LN LN — антигена N, а генотип LM LN — наличием обоих антигенов в силу кодоминантно- сти[III] аллелей. Предположим, что при определении MN-групп крови в популяции установлено, что из 4200 обследованных 1218 человек имеют только антиген М (генотип LMLM), 882 человека — только антиген N (генотип LN Ln), и 2100 человек — оба антигена (генотип LM LN). Требуется определить частоту всех трех антигенов в популяции.
Для решения задачи примем общее число обследованных (4200) за 100 % и вычислим обычным способом, какой процент составляют люди с генотипом LMLM:
1218
100 = 29 %. Следовательно, частота генотипа
4200
LN LM равна 29 %. Таким же путем можно вычислить частоту двух других генотипов. Для генотипа LN LN она равна 21 %; a LM LN — 50%. Выражая частоты тех же генотипов в долях единицы (как обычно и делают), получим соответственно 0,29; 0,21 и 0,5.
В популяционной генетике применяются и иные способы выражения частоты (преимущественно для редко встречающихся генотипов). Предположим, что в родильных домах города при специальном обследовании на фенилкетонурию выявлено 7 больных из 69 862 новорожденных. Болезнь обусловлена рецессивным геном /, и больные гомозиготны по этому гену (//). Требуется определить частоту генотипа // среди новорожденных.
Записывая частоту обычным методом, получим: 69з62 =
=0,0001. Этот способ записи показывает, что при данной частоте в популяции на 10 000 новорожденных приходит
ся один больной ребенок. То же самое можно записать в более краткой форме: 1- 10-4.
Перейдем к методам исследования генетической структуры популяции. Рассмотрим эту задачу на примере пары аллельных генов, легко определяемых фенотипически. Выше было показано, что, например, по MN-системе групп крови популяция состоит из индивидов трех генотипов, которые можно установить серологическими методами. Это позволило представить генетическую структуру популяции выражением: 0,29LM LN -+- 0,21 Lr +
+ 0,50LM LM= 1. Таким же способом устанавливается генетическая структура популяции по признакам, обусловленным любой парой кодоминантных аллелей, поскольку в этих случаях гомозиготы фенотипически отличаются от гетерозигот.
Однако при моногенном наследовании гораздо чаще встречаются случаи полного доминирования одного из аллелей. Это относится, в частности, к большинству фер- ментопатий, когда мутантный аллель (/) программирует синтез белка, не обладающего ферментативной активностью, свойственной продукту нормального аллеля (F). В этих случаях доминантные гомозиготы (FF) не отличаются от гетерозигот (Ff) и установить частоту этих двух генотипов, а следовательно, и генетическую структуру популяции по фенотипу невозможно. То же относится к большинству других генетически обусловленных болезней, наследуемых с полным доминированием. К этим случаям применимы специальные методы популяционно-генетического анализа, позволяющие при любых типах моноген- ного наследования установить генетическую структуру и генофонд популяции. Для того чтобы ознакомиться с ними, нужно рассмотреть условия, от которых зависит структура популяции.
Во-первых, это частота аллелей в популяции предшествующего поколения. Действительно, каждый человек получает гены от своих родителей, в связи с чем частота тех или иных аллелей в популяции данного поколения зависит от частоты этих аллелей в предшествовавшем поколении. Например, если в поколении родителей аллель А был распространен очень широко, а аллель а встречался редко, то и в поколении потомков генотип АА будет преобладать над генотипами Аа и аа. Во-вторых, на генетический состав популяции влияет мутационный процесс. Если в результате мутаций в поколении родителей аллель А мутирует в аллель а с большей частотой, чем а в Л, то это так называемое мутационное давление должно влиять на соотношение генотипов в популяции потомков, увеличивая частоту аллеля а (приток аллелей а в популяции). В-третьих, вопреки распространенному мнению в популяциях людей происходит отбор. Многие мутантные гены снижают жизнеспособность человека, в результате чего индивиды, имеющие данный ген, нередко умирают, не оставив потомства, или имеют меньшее число потомков, чем нормальные сибсы. В результате происходит элиминация мутантного аллеля. Его частота в популяции снижается (отток аллелей из популяции). К таким генам относятся летальные, полулетальные аллели и многие гены, вызывающие более или менее серьезный наследственный дефект.
Наконец, состав популяции зависит от типа браков. Различают панмиксию, или случайное вступление в брак (без подбора партнера по генотипу), и неслучайный подбор супружеских пар, при котором предпочитают партнеров с тем же генотипом (положительный подбор) или с противоположным генотипом (отрицательный подбор пар). Тип брака следует устанавливать по отношению к конкретному наследственному признаку. Например, в популяциях подбор супружеских пар по группам крови происходит независимо от генотипа (панмиксия), а по росту — в зависимости от генотипа: люди высокого роста чаще вступают в брак с высокими, а низкорослые — с низкорослыми (неслучайный положительный подбор пар). К. Штерн (1965) отмечает, что и при некоторых патологических генотипах (например, при глухоте и некоторых психических заболеваниях) нередки браки между лицами с одинаковыми наследственными признаками. Однако большинства наследственных свойств такой выбор не касается, и панмиксия встречается довольно широко.
Панмиксия в человеческом обществе ограничивается также тем, что популяции некоторых местностей и городов состоят из относительно изолированных групп, в которых браки заключаются преимущественно (а иногда даже полностью) в пределах группы. Такие группы называются изолятами. В человеческих популяциях изоляты обусловлены национальными, религиозными, расовыми, сословными и другими подразделениями общества. Изоляты, входящие в популяцию одного и того же города или местности, могут сильно различаться в генетическом отношении. Например, популяции городов США состоят
из резко обособленных групп белого и негритянского населения, пуэрториканцев. В некоторых городах США существуют изоляты лиц, происходящих от итальянских, греческих и других переселенцев. Во многих странах Африки и Азии изоляты стали результатом племенного и кастового разделения.
В последние десятилетия в большинстве стран происходит распад изолятов, особенно заметен этот процесс в Советском Союзе, где после революции «почва» для расовых, религиозных, сословных и других разграничений исчезла и популяции становятся все более панмиксными.
Основная закономерность, позволяющая исследовать генетическую структуру популяций, была установлена в 1908 г. независимо друг от друга английским математиком Г. Харди и немецким врачом В. Вайнбергом. Закон Харди — Вайнберга гласит, что в популяциях при условии панмиксии и при отсутствии мутационного давления и давления отбора устанавливается равновесие частот генотипов, которое сохраняется из поколения в поколение. С точки зрения популяционного генетического анализа особенно важно то, что закон Харди — Вайнберга устанавливает математическую зависимость между частотами генов и генотипов. Эта зависимость основывается на простом математическом расчете. Если генофонд популяции обусловлен парой аллельных генов, например А и А', и ген А встречается с частотой р, а А' — с частотой q, то соотношение частот этих аллелей в популяции окажется равенством:
(1)
Возведя обе части равенства в квадрат, получим
, а после алгебраического раскрытия скобок получим формулу, отражающую частоты генотипов:
(2)
Приведенные формулы нуждаются в пояснении. Единица, стоящая в правой части равенств (1) и (2), показывает, что общее число особей популяции принято за единицу, а частоты аллелей в формулах (1) и (2) выражены в долях единицы. При этом символы р и q в обоих равенствах выражают частоты генов А и А', а коэффициенты при генотипах в равенстве (2) — частоты генотипов. Следовательно, генотип АА встречается в рассматриваемой популяции с частотой р2, генотип А'А' — с частотой q2, а
гетерозиготы — с частотой 2pq. Таким образом, зная частоту аллелей, можно установить частоту всех генотипов, и наоборот, зная частоту генотипов — установить частоту аллелей. Применение приведенных формул создает при генетическом анализе популяций большие возможности. Оно позволяет, например, вычислить частоту гетерозиготных носителей патологических аллелей даже в тех случаях, когда они фенотипически не отличаются от гомозигот. Аналогичный способ расчета можно использовать и для трехаллельной системы, например, для исследования генетической структуры популяции по АВО- системе групп крови. В этом случае генотипы обусловлены аллелями /А, /ви /°. Обозначив их частоты символами р, q и г, получим для выражения генофонда популяции равенство:
Возведя обе части этого равенства в квадрат, имеем:
При алгебраическом раскрытии скобок получим выражение генетической структуры популяции:
Это выражение дает количественную оценку частот всех гомозиготных и гетерозиготных генотипов по системе АВО-групп крови.
Однако, перед тем как говорить о практическом применении этих формул, разберем условия возникновения равновесия генотипов в популяции. В строго математическом аспекте к этим условиям относятся: 1) наличие панмиксии, т. е. случайного подбора супружеских пар, без тенденции вступления в брак с партнерами, подобными или противоположными по генотипу; 2) отсутствие притока аллелей, вызываемого мутационным давлением;
- отсутствие оттока аллелей, вызываемого отбором;
- равная плодовитость гетерозигот и гомозигот; 5) поколения не должны перекрываться во времени; 6) численность популяции должна быть достаточно большой.
Абсолютное равновесие может быть достигнуто только в бесконечно большой популяции случайного скрещивания. В действительности реальная популяция может лишь приблизиться к этому. В результате частота гена
может случайно изменяться. Чем меньше выборка гамет, тем больше размах колебаний состава выборки гамет. Это явление, обусловленное случайными колебаниями состава гамет в небольших группах особей, называется дрейфом генов. Такие случайные колебания продолжаются и в последующих поколениях. Причем частоты их как бы смещаются к некоторой точке. Конечная судьба аллеля — его закрепление (р=1) или потеря (р =0). Как только частота аллеля станет равной нулю или единице, изменения в локусе прекращаются, и индивиды становятся гомозиготными по этому локусу (гомо- аллельная популяция), если только ген не появится вновь вследствие мутации либо миграции. Таким образом, судьба аллеля в маленькой популяции зависит от случая и все локусы популяции стремятся к гомоаллелизму, что ведет к снижению гетерозиготности и утрате изменчивости.
Известные генетики Ниль и Шелл отмечают, что, хотя ни в одной конкретной популяции эта совокупность условий не может быть соблюдена, в большинстве случаев расчеты по закону Харди — Вайнберга настолько близки к действительности, что этот закон оказывается вполне пригодным для анализа генетической структуры популяции. Для медицинской генетики особенно важно то, что этот закон часто можно использовать для анализа популяций и по патологическим генам, снижающим жизнеспособность и плодовитость индивидов. Это связано с тем, что в человеческих популяциях отток патологических аллелей, вызываемый естественным отбором (с элиминацией индивидов со сниженной жизнеспособностью), уравновешивается притоком тех же аллелей в результате мутационного давления.
Имеет значение и другое обстоятельство. В популяциях животных и растений нередко гетерозиготы (Аа) более плодовиты, чем обе гомозиготные формы (АА и аа). Это приводит к отклонению от предусмотренных законом Харди — Вайнберга частот генотипов. Для популяций современного человека указанная ситуация, очевидно, не имеет такого значения, так как число детей в современной семье отнюдь не определяется генетически обусловленной плодовитостью родителей и повышение плодовитости гетерозигот не приводит к увеличению числа детей в семьях. Рассмотрим на примере, как применяется закон Харди — Вайнберга при анализе генетической структуры и генофонда популяций.
В родильных домах города К. из 84 000 детей, родившихся в течение 10 лет, у 210 обнаружен патологический рецессивный признак, обусловленный генотипом гг. Закон Харди — Вайнберга позволяет использовать эти данные для анализа генетической структуры популяции города. Действительно, несмотря на крайне ограниченную информацию, в ней содержатся сведения о величине q2, которая представляет собой частоту больных детей с генотипом гг (210 из 84 000 новорожденных).
Следовательно, q2 = ^qqq = 0,0025. Извлекая из величины q2 квадратный корень, получаем величину q (частоту патологического аллеля г): q = л[(\Г= 0,0025 = 0,05. Это позволяет вычислить и
частоту нормального аллеля R, помня, что сумма частот патологического и нормального аллелей равне единице: qr + pR = 1 или рR— 1—qr. Следовательно, pR = 1—0,05= 0,95. Зная частоту аллелей, нетрудно, пользуясь формулой Харди — Вайнберга, установить генетическую структуру популяции, характеризующуюся частотами генотипов.
В целом популяция новорожденных города К. состоит из детей, имеющих следующие частоты генотипов: RR = р2 = 0,952 = 0,9025
(90,25 %); Rr = 2pq = 2* 0,95* 0,05= 0,095 (9,5 %); частота генотипа гг = 2q2 = 0,0025 (0,25 %).
На этом примере можно видеть, что закон Харди — Вайнберга позволяет установить порознь частоты доминантных гомозигот RR и гетерозигот Rг, несмотря на то, что фенотипически они не отличаются друг от друга.
Закон Харди — Вайнберга объясняет тенденцию сохранения генетической структуры в сменяющихся поколениях популяции. Однако существует ряд факторов, нарушающих эту тенденцию. К ним относится, во-первых, естественный отбор. Отбор — единственный эволюционный фактор, вызывающий направленное изменение генофонда путем элиминации из популяции менее приспособленных индивидов или снижения их плодовитости.
Рассмотрим влияние отбора на примере доминантно наследуемой патологии — ахондроплазии, детально изученной в популяциях Дании. Патологический аллель ахондроплазии (А) снижает жизнеспособность, и некоторые мутанты умирают в детстве, т. е. устраняются из популяции естественным отбором. С точки зрения популяционной генетики не менее важно и то, что выжившие карлики с ахондроплазией реже вступают в брак, а у вступивших в брак детей в среднем меньше, чем у их нормальных сибсов. Суммарный итог всех этих явлений заключается в том, что лишь около 20 % аллелей ахондроплазии, существовавших в поколении родителей, передаются поколению детей, а 80 % этих аллелей элиминируются из популяции. Это позволило ввести показатели влияния отбора — селекционную ценность генотипа и коэффициент отбора. Селекционная ценность характеризуется способностью организмов данного генотипа передавать свои аллели потомству. В рассмотренном примере селекционная ценность генотипа ахондроплазии составляет 0,2 (20%), а коэффициент отбора 1—0,2 = = 0,8 (80%).
Большинство генотипов, обусловливающих патологию, обладают резко сниженной по сравнению с нормой селекционной ценностью и попадают под действие отбора. Насколько широко действие отбора в человеческих популяциях, можно видеть из следующих суммарных данных. Популяционные исследования В. Маккьюсика (1968) показали, что около 15% плодов погибает до рождения, 5 % — во время родов или сразу после рождения, 3 % умирают, не достигнув половой зрелости, 20% людей не вступают в брак и в 10% случаев брак остается бесплодным. Во всех этих случаях аллели индивидов родительского поколения не передаются в популяции потомства и, следовательно, элиминируются отбором.
Популяционно-генетические исследования показали, что частота многих патологических генов с низкой селекционной ценностью и соответственно распространение обусловленных ими наследственных болезней в популяциях незначительны. Эти болезни «поддерживаются» только за счет мутаций, т. е. повторного возникновения в популяциях тех же аллелей, которые элиминируются отбором. При этом между мутационным процессом и отбором устанавливается равновесие. При ахондроплазии 80 % патологических аллелей в каждом поколении отсеиваются отбором, но такое же количество аллелей поступает в популяцию в результате мутаций.
Наследственные болезни распределены по различным регионам земного шара, среди разных рас и народностей неравномерно. Рассмотрим это на примерах трех основных групп наследственной патологии: хромосомных,
моногенных болезней и болезней с наследственным предрасположением.
Значительная часть хромосомных аномалий элиминируется на разных стадиях внутриутробного развития. Частота хромосомных аномалий, т. е. численных и структурных нарушений хромосом, варьирует от 0,5 % до 0,8 % среди новорожденных. Наиболее распространена болезнь Дауна, частота которой одинакова по полу (М = Ж), но варьирует в различных популяциях от 0,5 %0 до 2,5 %0 (Москва — 1,25 %0, Мичиган — 0,89 %0, Иерусалим — 2,5 %0). Существенны колебания частот моногенных болезней в различных популяциях. Одной из наиболее распространенных наследственных болезней является муко- висцидоз, аутосомно-рецессивная патология, которая встречается среди новорожденных в странах Европы с частотой 1:2000—1:4000. Среди негритянского населения и восточных народов его частота значительно выше. Сравнение распространенности фенилкетонурии (ФКУ) в разных странах показывает, что частота ФКУ выше у славянских (СССР — 1:6500, ПНР — 1:8000), чем у германских (Австрия — 1:12 000, ФРГ — 1:10 000) и романских (Франция— 1:14 000) групп народов. Крайне низка частота ФКУ в Финляндии— 1:43 000, Японии — 1:21000 и у евреев-ашкенази— 1:180 000. Различия в частоте ФКУ отмечаются и в разных регионах одной страны. Так, в Ирландии и Шотландии этот показатель в 2 раза выше (1:4000), чем в Англии (1:10 000).
Неравномерность распространения наследственных болезней в разных популяциях является результатом, в частности, проведения широких программ медикогенетических мероприятий, направленных на профилактику этих болезней. В ходе исследований выявляются не только больные, которые подлежат специальной терапии, но и семьи, для которых высок повторный риск появления больных детей с той же патологией. Семьи берутся на специальный учет и за ними ведется наблюдение (диспансеризация), в частности,. осуществляются мероприятия, направленные на снижение частоты этих заболеваний в потомстве.
Различается и распространенность мультифакто- риальных болезней. Так, частота сахарного диабета в различных популяциях колеблется от 7,1 % (в ФРГ и ГДР) до 3,6% (Марокко); частота псориаза на Фарерских островах — 2,8 %, в Швеции — 1,9 %, в Японии — 0,068%, что значительно ниже, чем в странах Европы. Более подробные данные о частоте некоторых моногенно наследуемых видов патологии в популяциях Европы приведены в книге «Генетика и медицина» под ред. Н. П. Бочкова (1979).
Однако не каждый патологический ген снижает селекционную ценность признака. Это относится к аллелям, проявление которых в онтогенезе начинается в пожилом возрасте, когда репродуктивная деятельность организма закончилась. В этих случаях отбор не устраняет патологический аллель из популяции. Среди генов этой группы можно отметить аллели, обусловливающие предрасположение к гипертонической болезни, атеросклерозу, поздним формам диабета, подагре и др. Отсутствие элиминирующего действия отбора, объясняет высокую частоту болезней с наследственным предрасположением в пожилом и старческом возрасте.
Выше отмечалось, что важным фактором, обеспечивающим приток аллелей в популяции, является мутационный процесс. Общую классификацию мутаций предложил Г. Меллер (1932). В ее основу положен принцип направления и силы действия мутантного аллеля по сравнению с действием нормального аллеля. Согласно этому принципу, мутации подразделяются на гипоморф- ные, аморфные, антиморфные, неоморфные, гиперморф- ные. 1. Гипоморфные мутации на признак воздействуют несколько меньше, чем нормальный аллель. 2. Аморфные мутации неактивны по сравнению с нормальным геном (примером может служить ген альбинизма). 3. Антиморфные мутации ведут к появлению значения признака, которое противоположно таковому при наличии нормального гена. 4. Неоморфные мутации приводят к качественно иному признаку. 5. Гиперморфные мутации усиливают выраженность признака.
По изменению генотипа мутации подразделяют на морфологические изменения хромосом и на функциональные изменения наследственного материала. 1. Генные или точковые мутации — цитологически невидимые изменения хромосом. 2. Внутрихромосомные и межхромосомные перестройки изменяют группы сцепления или последовательность расположения генов. 3. Утрата генов или их удвоение. 4. Изменение числа хромосом. В эту классификацию не включаются явления «эффекта положения», которые представляют собой изменение действия гена, обусловленного изменением его пространственного расположения в хромосоме.
Мутации, возникшие в половых клетках, называют генеративными; мутации, возникшие в диплоидных клетках других тканей, называют соматическими. Необходимость такого разделения вызвана тем, что эволюционная ценность генеративных и соматических мутаций различна. Мутации гамет обнаруживаются в следующих поколениях. Соматические мутации проявляются мозаично у индивидов. Вследствие диплоидности генотипа соматических клеток проявляются в основном доминантные мутации, а рецессивные — только в гомозиготном состоянии. Возникает вопрос, как часто в естественных условиях возникают мутации в популяциях. Такие мутации называют спонтанными. Изучение частоты мутаций в локусах, обусловливающих такие тяжелые болезни, как гемофилия, ретинобластома, пигментная ксе- родерма и др., позволило прийти к выводу, что у человека частота возникновения патологических мутаций отдельного гена составляет величину около 1—2 на 100 000 гамет за поколение. Эта величина может показаться очень малой, не заслуживающей внимания. Однако надо учесть, что каждый человек обладает множеством генов (около 100 000), в связи с чем суммарная мутабельность всей совокупности генов организма отнюдь не мала. В среднем каждый человек должен иметь 1—2 новых мутантных гена. Следовательно, мутация не редкое, а сравнительно обычное биологическое явление.
Приведенная выше оценка дает неполное представление о частоте мутационного процесса. Она характеризует только ту часть мутаций гена, при которой нормальный аллель, программирующий, например, синтез фермента, превращается в патологический, программирующий синтез белка, лишенного ферментативной активности. Наряду с такими «запрещенными» мутациями, нарушающими строение активных центров молекулы фермента, могут происходить «допустимые» мутации тех же генов, при которых изменения в программируемом геном ферменте не ведут к потере ферментной активности белка, а приводят к нарушению кинетических свойств фермента. Частота «допустимых» мутаций отдельного гена приблизительно в 10—20 раз выше, чем «запрещенных» мутаций того же гена, составляя величину порядка 1—2 на 10 000. Очевидно, «допустимые» мутации играют важную роль в объяснении наследственного полифорфизма популяций.
Выше мы говорили о спонтанных мутациях, происходящих в естественных условиях. Частота мутаций может значительно возрасти при действии на организм некоторых химических и физических агентов — мутагенов. Индуцированный мутагенез является результатом действия на геном факторов, заведомо превышающих по интенсивности допустимые пределы. Индуцированный мутагенез классифицируют по факторам среды, которыми он вызывается: физический, химический, биологический. Мутагены обнаружены среди химических соединений различных классов — промышленных ядов, инсектицидов, гербицидов, пищевых добавок и лекарств. Большинство канцерогенных веществ также обладают мутагенным действием.
Научно-технический прогресс ведет к непрерывному выпуску новых химических соединений, воздействию которых человек подвергается на производстве и в быту. Это потребовало специального исследования выпускаемых промышленностью химических, лекарственных и других веществ для изъятия соединений с мутагенной активностью, т. е. потенциально генетически опасных. С 1979 г. в нашей стране действует закон об обязательной проверке новых лекарственных веществ на мутагенность. Мутагенной активностью обладают некоторые противоопухолевые препараты, например, цитостатики (уретан, сарколизин), седативные (мепробамат, этаперазин), противосудорожные средства и другие медикаменты.
В связи с этим назрела острая необходимость в изменении тактики врача при назначении тех или иных лекарственных средств и их сочетаний. Каждый врач обязан помнить, что мутации в половых клетках могут передаваться потомству, а соматические мутации дают начало развитию мутантного клона клеток в организме человека, что в конечном итоге может привести к развитию, например, онкологических заболеваний. Это диктует необходимость дифференцированного подхода при использовании таких препаратов с лечебной целью. В частности, надо учитывать состояние генеративной функции пациента, его иммунологический статус, витальные показания при введении лекарства и т. д. Биологические факторы, такие как вирусы (кори, ветряной оспы, герпеса и др.), живые вакцины, неполноценное питание (экзогенные факторы), а также гистамин, стероидные гормоны, вырабатывающиеся в организме человека (эндогенные факторы), также могут приводить к мутациям. Кому- тагенами, т. е. факторами, усиливающими действие внешних мутагенов, могут быть некоторые токсины (например, при гельминтной инвазии).
Доля мутагенов в разных группах веществ сильно варьирует. Предполагают, например, что из общего числа химических соединений лишь 5—10 % обладают мутагенной активностью, а среди пестицидов доля мутагенов составляет около 50%. К 1979 г., по данным Информационного Центра по мутагенам окружающей среды, установлена активность почти 3000 химических соединений, включая лекарственные препараты, а также пищевые добавки и пестициды.
В настоящее время стала вполне реальной возможность профилактики мутагенеза. Для этих целей используют, в частности, антимутагены (например, комплексы витаминов) у рабочих промышленных предприятий, имеющих контакт с солями тяжелых металлов (хром, платина), которые обладают высокой мутагенной активностью.
Важным фактором, влияющим на частоту аллелей в малочисленных популяциях и изолятах, кроме мутаций, являются уже упоминавшиеся генетико-автоматические процессы (дрейф генов). Они заключаются в случайных изменениях частоты аллелей, не зависящих от их селекционной ценности. В результате дрейфа генов некоторые адаптивные аллели могут быть элиминированы из популяции, а менее адаптивные и даже патологические в силу случайных причин могут достигнуть относительно высоких концентраций. Особенно интенсивно эти процессы протекают при неравномерном размножении.
В. П. Эфроимсон (1968) иллюстрирует неравномерность размножения следующим примером. У правителя Персии XVIII века Фехт- Али-шаха было 66 сыновей, старших внуков — 124, дочерей замужних — 53, сыновей у них — 135. К 80 годам жизни у него было 935 прямых потомков. В этих условиях любая мутация, не только полезная, но и вредная, должна была чрезвычайно «размножиться» среди аристократических семей Персии.
Если генофонд популяции формируется под влиянием аллелей ограниченного числа быстро «размножающихся» семей, то говорят об эффекте родоначальника. В таких популяциях нередко можно наблюдать высокую частоту того или иного патологического аллеля, распространившегося в результате случайного дрейфа генов. Так, среди некоторых популяций Швеции широко распространен ген ювенильной амавротической идиотии, в Южной Африке — ген порфирии, в Швейцарии имеется несколько очагов распространения аллелей наследственной глухоты.
Следует остановиться на значении близкородственных браков — инбридинга. Чаще всего такие браки заключаются между двоюродными и троюродными сиб- сами или между дядей и племянницей. Врач должен учитывать, что инбридинг чреват серьезными последствиями: высока вероятность рождения ребенка с наследственной патологией. Это происходит потому, что родственники в силу общности происхождения нередко бывают носителями одного и того же рецессивного патологического гена и при браке двух здоровых гетерозигот вероятность рождения больного ребенка становится очень высокой. Родственные браки особенно широко распространены в изолятах и служат одним из факторов, способствующих распространению наследственных болезней в популяциях.
Наконец, следует отметить, что новые гены могут поступать в генофонд популяции не только за счет мутации, но и в виде гамет, принесенных иммигрантами из других популяций. Этот процесс поступления новых генов называется потоком генов. Мутационный процесс и поток генов сходны в том, что они поставляют в популяцию новые аллели, т. е. служат источником изменчивости. Эффективность обмена генами зависит от величины миграции и степени различий в частотах генов скрещивающихся между собой популяций.
Отбор, направленный против некоторых генотипов, может привести к изменению частоты гена. Рассмотрим, как это происходит. Между индивидами существует множество различий. Те индивиды, которые обладают признаками, способствующими выживанию и оставлению потомства, считаются лучше приспособленными. Главная особенность приспособительного признака состоит в том, что он повышает тем или иным способом, пусть даже незначительно, шансы носителя этого признака участвовать в создании популяции следующего поколения, т. е. оставить потомство.
Признаки, повышающие приспособленность, если они наследуются, накапливаются из поколения в поколение, и генетический состав популяции меняется. Такие постепенные изменения составляют содержание эволюции, цель которой — максимализация общей приспособленности популяции, а движущая сила этого процесса — естественный отбор. Действие таких эволюционных сил, как мутационный процесс, миграция, отбор и дрейф генов, называемых элементарными факторами эволюции, приводит к изменению частот генов. При этом мутации и миграции создают «сырье» для эволюции (разнообразие аллелей и генотипов), а дрейф генов и естественный отбор служат причиной элиминации некоторых генетических вариантов.
Популяция обычно приспособлена к непосредствено окружающей ее среде. Это означает, что большинство индивидов в популяции должны иметь такие генотипы и фенотипы, которые обспечивают существование в данных условиях. В случае изменения условий в популяциях
должны возникать и воспроизводиться новые генотипы и фенотипы. Генетическая пластичность, дающая возможность популяции совершить адаптивный сдвиг, обеспечивается за счет рекомбинации запасенной, или «скрыг той», генетической изменчивости, имеющейся в популяции. Этот «запас» изменчивости может храниться в гетерозиготном состоянии. Хотя эволюция и зависит от постоянного наличия генетической изменчивости, одно из самых значительных ее последствий — это появление слабоприспособленных индивидов. Таким образом, приспособленность популяции всегда ниже той, которая характерна для оптимально приспособленных индивидов. Это снижение средней приспособленности популяции за счет индивидов, приспособленность которых ниже оптимальной, называют генетическим грузом. Английский генетик Д. Холдейн (1935) охарактеризовал генетический груз следующими словами: «Это та цена, которую вынуждена платить популяция за право эволюционировать».
Мы рассмотрели три основных метода медицинской генетики: генеалогический, близнецовый и популяционный. Каждый из них имеет свои достоинства и ограничения. Сочетанное применение этих методов позволяет в большинстве случаев достаточно достоверно описать наследственную обусловленность, тип наследования и распространение наследственных болезней человека. Это имеет и большое социальное значение.