Накопленные в течение последнего десятилетия результаты исследований молекулярного патогенеза рака щитовидной железы показывают, что в большинстве случаев ПРЩЖ механизм развития опухоли связан с онкогенной активацией компонентов МАР-киназного сигнального каскада— продуктами перестроек RET/PTC, TRK, AKAP9-BRAF и мутированных RAS и BRAF. Однако соотношение этих событий сильно варьирует в группах опухолей различной этиологии. Для спонтанного ПРЩЖ наиболее характерной является точковая мутация BRAF, в то время как в радиационно-индуцированных опухолях преобладают генные перестройки, возникающие, как правило, в результате парацентрических инверсий участков хромосом. Причины преимущественного образования онкогенов через хромосомные инверсии в радиационно-индуцированном ПРЩЖ (к этому можно добавить и перестройку PAX8/PPARG, выявленную в ФРЩЖ у пациентов, получавших лучевую терапию) не вполне понятны, однако результаты нескольких исследований показывают, что это может быть связано с тем, что рекомбинирующие хромосомные домены пространственно сближены в интерфазном тироците.
Спектр мутационных событий также различается в радиационно-индуцированном ПРЩЖ с коротким (5–9 лет) и длительным латентным периодом. Для первой группы опухолей характерна чрезвычайно высокая частота RET/РТС, причем преобладают RET/PTC3, и перестройка AKAP9-BRAF [Nikiforof Y.E. et al., 1997; Nikiforov Y.E., Fagin J., 1997]. В радиогенном ПРЩЖ, развивающемся после продолжительного латентного периода, частота RET/РТС ниже и основной формой является RET/PTC1, a AKAP9-BRAF не выявляется, что больше напоминает мутационный спектр в спонтанных опухолях. Распространенность точковой мутации BRAF выше в более поздних случаях ПРЩЖ. Представляется вероятным, что инициация опухоли с коротким латентным периодом заключается в генетическом дефекте, происходящем вследствие пострадиационной репарации двутяжевых разрывов ДНК и проявляющемся в хромосомных инверсиях (или, реже, в транслокациях). Молекулярный патогенез ПРЩЖ с длительным латентным периодом связан скорее с комбинацией радиационных и нерадиационных эффектов и зависит как от генетических последствий восстановления после облучения, так и от мутационных процессов, происходящих позже в облученной клетке или ее потомстве.
Риск развития рака щитовидной железы наиболее высок у лиц, подвергшихся облучению в детском возрасте. Как показали результаты обобщенного эпидемиологического исследования нескольких когорт людей, переживших атомную бомбардировку Японии, линейная дозовая зависимость (нижняя граница дозы 0,1Гр) заболеваемости раком щитовидной железы просматривается у лиц, облученных в возрасте до 15 лет. Среди послечернобыльских пациентов с ПРЩЖ, заболевших в детском возрасте, наибольший риск отмечен в группе детей, возраст которых на момент аварии был в интервале 0–5 лет. Ретроспективный анализ заболеваемости раком щитовидной железы пациентов, у которых в диагностических или лечебных целях (например, при болезни Грейвса) применялся радиоактивный йод, свидетельствует, что риск возникновения ПРЩЖ не наблюдается у лиц, возраст которых на момент применения изотопа превышает 20 лет. Одним из возможных объяснений этих наблюдений может быть ограниченная способность тироцита человека к делению. Если контакт с генотоксическим агентом (радиацией) происходит в раннем возрасте, то в силу естественной пролиферации тироцитов (в среднем до возраста 20 лет) у детей и подростков может сформироваться существенно более обширный пул инициированных клеток, чем в случаях, когда радиационно-индуцированная мутация происходит в неделящейся клетке у лиц взрослого возраста.
Отметим, что ни один из онкогенов или генов-опухолесу-прессоров, имеющих отношение к канцерогенезу щитовидной железы, не является специфическим маркером радиационно-индуцированного ПРЩЖ. Распространенность и частота выявления некоторых вариантов онкогенов меняются в зависимости от возраста пациента и продолжительности латентного периода заболевания, однако все они выявляются как в радиогенном, так и в спонтанном раке щитовидной железы. Это также согласуется с общностью морфологических форм рака в обеих этиологических группах. Более того, спектры экспрессируемых генов, проанализированные с помощью ДНК-микрочипов, в группах радиационно-индуцированного и спонтанного ПРЩЖ не отличаются друг от друга, хотя обе группы ПРЩЖ явно сегрегируются от доброкачественной фолликулярной аденомы [Detours V. et al., 2005].
Актуальным становится изучение генетических факторов, модифицирующих риск радиационно-индуцированного рака щитовидной железы. В первую очередь это могут быть исследования полиморфизма генов, продукты которых участвуют в репарации ДНК, апоптозе, контроле клеточного цикла и передаче внутриклеточных сигналов МАР-киназного и PI3/Akt каскадов. Предварительные данные показывают, что определение распространенности полиморфизма единичного основания генов может быть высокоинформативным подходом к проблеме. В перспективе исследование значительного числа молекулярных мишеней в больших группах случаев ПРЩЖ и контрольных образцов позволит проводить упреждающую оценку индивидуального риска развития.