У человека известны три гена семейства RAS: HRAS, KRAS и NRAS, локализующиеся, соответственно, в хромосомных районах 11р15.5, 12р12.1 и 1р13.2. Все они кодируют белки размером около 21 кДа (иногда в литературе называемых «р21»), которые опосредуют передачу молекулярных сигналов от мембранно-связанных рецепторов к ядру клетки [Medema R.H., Bos J. L, 1993]. Сигналы, передаваемые белками RAS, участвуют главным образом в МАР-киназном каскаде, но также способны активировать Akt/PKB, CDC42 и ряд других цепочек.
Аберрантная активация RAS может происходить в результате точковой миссенс-мутации (приводит к замене аминокислоты) в кодонах 12, 13, 61 и, редко, 59. Согласно ряду работ, мутации генов RAS выявляются суммарно примерно в 50% доброкачественных и злокачественных опухолей щитовидной железы [Lemoine N.R. et al., 1989; Namba H. et al., 1990]. Предпочтительное нарушение какого-либо из критических кодонов (12, 13 или 61) не отмечается. Также не выявляется повышенная частота мутации в каком-либо одном гене семейства, составляя 11–15% для каждого гена. Для ПРЩЖ приводилась частота мутаций 0–60%, что, вероятно, связано с неоднородностью обследованных групп случаев.
В более поздних публикациях сообщалось, что мутации RAS более часто выявляются в фолликулярном раке щитовидной железы (34%), чем в фолликулярной аденоме (19%), и что мутация более часто затрагивает кодон 61 [Karga H. et al., 1991]. В ПРЩЖ RAS мутирован в среднем в 11% случаев. Необычно высокая частота мутаций генов RAS была обнаружена в фолликулярном варианте ПРЩЖ— 43% [Zhu Z. et al., 2003], в то время как в опухолях с другим вариантом гистологического строения мутации отсутствовали (в них с частотой 28% выявлялись перестройки RET/РТС, не наблюдавшиеся в фолликулярном варианте ПРЩЖ). Это наблюдение позволяет хотя бы частично объяснить вышеупомянутый широкий разброс результатов оценки распространенности мутаций RAS в ПРЩЖ: вероятно, что в разных работах доля случаев фолликулярного варианта ПРЩЖ варьировала. В оксифильно-клеточных опухолях мутации RAS наблюдаются в 12% случаев.
Связь мутаций RAS с клиническим течением ПРЩЖ однозначно не установлена. В некоторых исследованиях указывается на повышенную частоту мутаций RAS в метастазирующих опухолях, однако эти сведения не были подтверждены другими группами.
Несмотря на относительно высокую распространенность мутированного RAS в доброкачественных опухолях щитовидной железы, его онкогенный потенциал не вызывает сомнения. В экспериментах на фолликулярных клетках щитовидной железы трансфекция мутантным RAS приводит к озлокачествлению фенотипа клеток, выражающегося в повышенной пролиферативной активности и дедифференцировке [снижение или прекращение экспрессии TTF1 (от англ. Thyroid Transcription Factor), тироглобулина, тиропероксидазы и натрий/йодного симпортера]. Кроме того, в присутствии мутантного RAS отмечается геномная нестабильность клеток, что может облегчать возникновение дополнительных генетических поломок и способствовать канцерогенезу. В опухолях щитовидной железы наибольшая степень анеуплоидии отмечается в фолликулярном раке, что согласуется с важной ролью онкогенного RAS в развитии этого типа опухоли [Herrmann M.A. et al., 1991].