По существующим оценкам, в геноме человека имеется приблизительно 3 млн. вариабельных участков, последовательность которых различается одним нуклеотидом. В общем случае такие вариации называют полиморфизмом единичного нуклеотида, ПЕН (англ. SNP, Single Nucleotide Polymorphism). Различие между точковой мутацией и ПЕН весьма условно: если один из вариантов последовательности определяется более чем у 1% особей в популяции, то такую вариабельность принято считать полиморфизмом, менее 1%— мутацией. В некоторых случаях наличие ПЕН может приводить к модификации функциональной компетентности белкового продукта гена, в локусе которого данный ПЕН локализуется (функциональный ПЕН).
В пилотном исследовании связи ПЕН с радиогенной природой ПРЩЖ нами была изучена частота полимофизма трех генов, продукты которых участвуют в распознавании повреждений ДНК и определяют биологическую реакцию клетки на ряд воздействий, включая ионизирующую радиацию: ТР53, ATM (от англ. Ataxia Telangiectasia Mutated; локализация 11q22-q23) и MDM2 (от англ. Mouse Double Minute 2, Human homolog; локализация 12q14.3-q15). Исследование включало детско-подростковую (возраст на момент установления диагноза до 18 лет) и взрослую группы российских и украинских больных радиационно-индуцированным ПРЩЖ, группу взрослых пациентов со спонтанным ПРЩЖ и контрольную группу здоровых людей, проживающих в Российской Федерации.
В гене ТР53 исследовался функциональный ПЕН в кодоне 72, приводящий в белке р53 к замене остатка аргинина на пролин. Последняя изоформа р53 менее эффективно индуцирует апоптоз в облученных клетках и, как было показано, коррелирует с пониженной выживаемостью больных некоторыми формами злокачественных новообразований мягких тканей. Соотношение вариантов генотипа ТР53 (зависит от присутствия ПЕН в гомо- или гетерозиготном состоянии) значимо отличалось в группе радиогенного ПРЩЖ у взрослых от групп спонтанного ПРЩЖ (р = 0,03) и контроля (р = 0,02) благодаря меньшей распространенности в ней аргинин-кодирующего аллеля в гомозиготном состоянии [Rogounovitch Т.I. et al., 2006]. В детско-подростковой группе радиационно-индуцированного ПРЩЖ отличий от группы спонтанного ПРЩЖ и контрольной группы выявлено не было. Эти результаты позволяют считать, что у взрослых лиц с генотипом ТР53, отличным от гомозиготного аргинин-кодирующего, риск развития радиогенного ПРЩЖ может быть повышен после контакта с радиойодом.
Анализ ПЕН гена АТМ выявил значимые различия в соотношении вариантов генотипа с однонуклеотидной заменой в экзоне 39 (G5557A) между группой детско-подросткового ра-диационно-индуцированного ПРЩЖ и всеми остальными группами сравнения (р lt; 0,01 для любой комбинации). ПЕН G5557A гена ATM приводит к замене в полипептидной цепи остатка аспарагиновой кислоты на аспарагин, его функциональное значение пока не выяснено. В нескольких работах частота G5557A была связана с выраженностью лучевых реакций больных раком молочной железы. Для подтверждения специфичной корреляции G5557A (значимое снижение гомозиготного G5557G генотипа) с радиогенной природой ПРЩЖ у детей и подростков необходимо исследовать распространенность этого полиморфизма в той же возрастной группе случаев спонтанного ПРЩЖ.
Различий в распространенности ПЕН в положении 309 первого интрона гена MDM2 (влияет на транскрипцию гена, накопление белка MDM2 и угнетение функции р53) между группами выявлено не было в любой комбинации сравнения.
Полученные в ходе выполнения пилотного проекта результаты свидетельствуют о высокой информативности молекулярно-эпидемиологических исследований в группах ПРЩЖ различной этиологии и целесообразности расширения как численности соответствующих групп случаев и контролей, так и спектра ПЕН, подвергаемых анализу.