Анапластический рак щитовидной железы (АРЩЖ) развивается в основном у лиц старше 60-летнего возраста и встречается в 2–5% случаев карциномы органа. Прогноз АРЩЖ крайне неблагоприятен.
Генетические события, лежащие в основе этого типа рака, пока остаются невыяснеными. Наиболее известной молекулярной особенностью АРЩЖ является точковая мутация гена ТР53 (кодирует опухолевый супрессор р53), которая выявляется в разных сериях в 22–83% случаев [Fagin J. et al., 1993; Zou M. et al., 1993]. Большинство мутаций обнаруживаются в экзонах, кодирующих ДНК-связывающий домен белка. Считается, что мутация гена ТР53 связана с дедифференцировкой клеток и предрасполагает к приобретению анапластического фенотипа. Это было продемонстрировано на примере ПРЩЖ, в котором в участке опухоли с выраженными морфологическими признаками дедифференцировки была выявлена мутация ТР53, в то время как мутаций в дифференцированной области обнаружено не было [Ito Т. et al., 1992]. Отметим, что перестройки RET/РТС, характерные для ПРЩЖ, в анапластическом раке выявляются в 13% случаев, а точковые мутации BRAF— в 10–30%. Следовательно, сценарий развития АРЩЖ из предсуществующего ПРЩЖ через дедифференцировку последнего представляется возможным, хотя и не во всех случаях.
В 60% случаев АРЩЖ обнаруживаются мутации в гене CTNNB1 (от англ. Catenin beta; хромосомный район 3р21), кодирующем бета-катенин. Бета-катенин является эффектором сигнального каскада Wnt (от англ. Wingless-type MMTV integration site family member), опосредующего процессы выживания и пролиферации клеток. В нормальных клетках бета-катенин локализуется на мембране и участвует в сигнальных каскадах, инициируемых межклеточными контактами. Мутации CTNNB1 приводят к аберрантному накоплению белка в цитоплазме и его транслокации в ядро. В ядре CTNNB1 связывается с Tcf/Lef (от англ. T-cell factor/lymphoid enhancer factor) и активирует экспрессию ряда генов, продукты которых стимулируют инвазию опухолевой клетки в окружающие ткани или повышают пролиферативную активность. Одним из генов-мишеней мутантного CTNNB1 является CCND1 (от англ. Cyclin D1), кодирующий циклин D1, положительный регулятор прохождения клеточного цикла через контрольную точку G1/S.
Дальнейший поиск молекулярных маркеров АРЩЖ, пригодных для точечной терапии (англ. Targeted Therapy), и разработка подходов к лечению этого фатального заболевания— одна из сложнейших задач в области рака щитовидной железы.