Развитие злокачественных новообразований протекает через этапы инициации, промоции и прогрессии. Молекулярно-генетические события, лежащие в основе каждого из них, подчиняются, как правило, двум общим сценариям: активация либо подавление активности генов или их продуктов. Активированные гены, продукты которых способствуют росту опухоли, принято называть онкогенами, а их интактные, полностью регулируемые формы— протоонкогенами. В отличие от онкогенов, ряд генов кодирует белки— опухолевые супрессоры, способствующие неопластическому росту в случае инактивации. Такие гены называют опухолесупрессорными. Как протоонкогены, так и опухолесупрессорные гены кодируют белки, необходимые для поддержания жизни клетки и выполнения ею своих функций в нормальных условиях, а их дефекты связывают с опухолегенезом. Молекулярные изменения, приводящие к образованию онкогенов или инактивации опухолесупрессорных генов, могут быть любой степени сложности: точковая мутация в кодирующей или некодирующей части гена, микроделеция/микроинсерция, структурная перестройка вследствие рекомбинации, потеря (делеция) или, наоборот, приобретение (увеличение числа копий, амплификация) фрагмента или дополнительной копии всей хромосомы (анеуплоидия), на которой этот ген локализуется. Дополнительными механизмами контроля экспрессии генов являются эпигенетическая модификация (метилирование регуляторного участка гена), «гистоновый код» (метилирование и ацетилирование остатков лизина в N-концевых последовательностях глобулярных доменов коровых гистонов Н3 и Н4), влияние малых некодирующих РНК— микроРНК (англ. miRNA) и интерференция РНК (РНКи, англ. RNAi) (механизм действия— комплементарное взаимодействие с мРНК или ДНК, антисенсрегуляция, блокирование трансляции). Баланс активации и инактивации генов в трансформированной клетке существенно нарушен по сравнению с нормальной. При этом подавление экспрессии ряда генов, включая маркеры дифференцировки и опухолевые супрессоры, происходит за счет гиперметилирования промоторов, избыточного деацетилирования гистонов и повышенных уровней некоторых микроРНК.
Согласно имеющимся представлениям о молекулярном канцерогенезе, возникновение и развитие опухоли представляет собой многоступенчатый процесс, сопровождающийся последовательным накоплением мутаций и эпигенетических изменений. Стадию инициации условно можно связать с мутацией, активирующей онкоген или инактивирующей один аллель опухолесупрессорного гена. Для промоции необходима вторичная генетическая или эпигенетическая модификация, приводящая к потере или угнетению оставшегося аллеля опухолесупрессорного гена и/или появлению еще одного активированного онкогена. Результатом этих событий является образование клетки, потенциально способной к автономному делению и утратившей свойство контактного торможения, что выражается в клональном росте (экспансии). Далее для образования злокачественной опухоли (прогрессии) необходимо, чтобы выполнились условия, при которых измененные клетки могут многократно делиться, что зависит как от их уже приобретенных свойств и последующих генетических модификаций, так и от внешних факторов.
Полагают, что для развития злокачественного новообразования необходимо, чтобы в клетке— предшественнике будущей опухоли произошла более чем одна генетическая поломка. В случаях некоторых неоплазм речь идет о 3–7 нарушениях в критических генах. Рак и злокачественные новообразования неэпителиальной природы являются мультифакториальными заболеваниями, обусловленными комплексными генетическими (мутации, эпигенетические изменения, генетическая гетерогенность, полигенное наследование, кооперативное воздействие генотипа и факторов окружающей среды) и гуморальными нарушениями, приводящими к злокачественному фенотипу опухолеобразующих клеток, основными проявлениями которого являются способность клеток к неограниченному делению (иммортализация), субстратная независимость, отсутствие контактного торможения, дедифференцировка и способность к местнораспространенной и отдаленной инвазии. Для развития клинически проявляющейся или диагностируемой опухоли также необходимы изменения тканевого гомеостаза, выражающиеся в способности неопластических клеток противостоять иммунной реакции организма, повышенной устойчивости к сигналам, инициирующим гибель клеток, ангиогенезе. Очевидно, что все указанные изменения представляют собой сложные сопряженные процессы, происходящие в результате совместного взаимодействия продуктов множества генов, каждый из которых вносит свой вклад в реализацию одной или более программ, постоянно выполняемых клеткой.
Идентификация и выяснение биологической роли нарушений генетического аппарата клеток при различных видах онкологических процессов представляет собой одну из важнейших задач фундаментальной и прикладной медико-биологической науки. На протяжении многих лет приоритетным направлением исследований в области злокачественных новообразований был поиск молекулярных маркеров, пригодных для диагностических и терапевтических целей. Внедрение высокоинформативных технологий в течение двух последних десятилетий во многом изменило и расширило понимание патогенетических механизмов в онкологии.
В настоящем разделе рассматриваются молекулярные события и механизмы, лежащие в основе рака щитовидной железы. Особое внимание уделено папиллярному раку щитовидной железы и радиационно-индуцированной форме заболевания.
Папиллярный рак щитовидной железы
Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) является наиболее распространенным (около 80% случаев) гистологическим типом злокачественных поражений органа. Мутационные изменения в клетках ПРЩЖ изучены достаточно подробно. Ниже приводятся основные сведения, доступные из литературы, и данные собственных исследований.
Нарушения поверхностных рецепторов
Мембранно-связанные рецепторы факторов роста являются специализированными молекулами, основная функция которых заключается в инициации каскадов внутриклеточных сигналов после взаимодействия с соответствующим паракринным или аутокринным лигандом. Многие из рецепторов обладают свойствами тирозинкиназ (ферментов, фосфорилирующих остатки тирозина в полипептидах). Нарушения функции рецепторов, происходящие в результате мутаций или повышенной экспрессии гена и приводящие к повышенной чувствительности к присутствию ростовых факторов или способности к бесконтрольной активации в отсутствие таковых, отмечаются во многих злокачественных новообразованиях, включая ПРЩЖ.