Гистологическая верификация диагноза заключается в пересмотре готовых гистологических препаратов (препаратов, изготовленных из парафиновых блоков или фиксированного в формалине «сырого» материала). Как показывает опыт консультаций готовых гистологических препаратов, возникают две основные проблемы:
1. Невозможность подтвердить диагноз рака щитовидной железы по присланным препаратам (а в части случаев невозможность и опровергнуть диагноз).
2. Наличие данных, свидетельствующих о другой гистологической форме рака щитовидной железы. Как правило, обнаружение характерных изменений ядер опухолевых клеток позволяет высказаться в пользу фолликулярного варианта папиллярного рака вместо установленного фолликулярного рака.
Причины указанных проблем условно можно разделить на технические и классификационные. К техническим причинам относятся: а) низкое качество препаратов, не позволяющее изучить строение клеток опухоли (фолликулярный вариант папиллярного рака); б) неадекватно малое число исследованных кусочков опухоли, не позволяющее исключить возможность инвазивного роста (фолликулярный рак); в) отсутствие технических возможностей использования иммуногистохимического метода (медуллярный рак). К классификационным трудностям относится использование разными патологами различных классификаций, а соответственно и различных критериев диагностики.
Проведение верификации диагноза на международном уровне показало, что наибольшие трудности в формировании согласованного диагноза связаны, в основном, с группой инкапсулированных опухолей щитовидной железы, имеющих фолликулярное строение. В этой ситуации существуют две проблемы, которые требуют разрешения:
1. Правомочно ли категорично классифицировать случаи с сомнительными изменениями ядер опухолевых клеток, характерными для папиллярного рака, как случаи фолликулярного варианта папиллярного рака?
2. Правильно ли трактовать случаи с сомнительной инвазией собственной капсулы как однозначно злокачественные?
Несомненно, что изменения ядер играют основополагающую роль в диагностике папиллярного рака. Однако с тех пор, как было признано существование фолликулярного варианта папиллярного рака, произошло существенное расширение этой категории опухолей ЩЖ за счет включения в нее поражений с сомнительными изменениями ядер. Международная группа патологов, проводящих верификацию диагноза в рамках Проекта «Международное сотрудничество по созданию в странах СНГ банка ткани ЩЖ, крови, нуклеиновых кислот и базы данных» считает оправданным признание трудностей в классификации опухолей с сомнительными изменениями ядер. Было бы несправедливо классифицировать их однозначно или как папиллярный рак, или как доброкачественную опухоль [Williams E.D. et al., 2000]. Для вышеуказанных опухолей предложено ввести термин «высокодифференцированная опухоль щитовидной железы» без уточнения, фолликулярная она или папиллярная с расширением «неизвестного потенциала злокачественности» (в случае отсутствия признаков инвазии) и термин «высокодифференцированная карцинома щитовидной железы» с расширением «без дополнительного уточнения» (БДУ) варианта в случае наличия инвазивного роста.
Вторая проблема связана с группой опухолей с сомнительными признаками инвазивного роста. Данную группу составляют фолликулярные опухоли (без характерных изменений ядер) с отсутствием сосудистой инвазии. Инвазия капсулы, которую необходимо выявить для постановки диагноза «фолликулярный рак», в таких случаях обычно меньше, чем полное (грибовидное) ее прорастание, но больше, чем просто неровность внутренней поверхности или очаговый фиброз с наличием «замурованных» в фиброзной ткани опухолевых клеток. Эту группу опухолей было предложено обозначать термином «фолликулярная опухоль неизвестного потенциала злокачественности».
Следует заметить, что предложенная классификация с выделением пограничных опухолей (или опухолей неопределенного потенциала злокачественности) не должна использоваться для случаев, классификация которых затруднительна в связи с исследованием неадекватно малого числа кусочков опухоли. Приведенная выше терминология оправдана скорее как исключение, нельзя рекомендовать широкое ее применение. В противном случае следует ожидать, что вскоре все фолликулярные опухоли могут переместиться в группу опухолей «неизвестного потенциала злокачественности». Заслуживает рекомендации другой подход, заключающийся в тщательном исследовании адекватного с точки зрения потребностей диагностики объема материала [Sobrinho-Simoes M. et al., 2004]. Справедливости ради заметим, что с момента своего опубликования на страницах журнала «International Journal of Surgical Pathology» (2000) вышеуказанная классификация не получила широкого применения [Chan J.К.С. et al., 2004; LiVolsi V.А. et al., 2004].
Таким образом, анализ объективных и субъективных факторов, влияющих на качество морфологической диагностики РЩЖ, показывает, что ее проведение требует соблюдения определенных правил обработки материала и соответствующего знания особенностей строения новообразований.
Верификация диагноза, как показал наш опыт, невозможна без использования единых критериев классификации опухолей ЩЖ. Насущная потребность в единой классификации возникает также при анализе особенностей морфологического строения РЩЖ, их корреляции с эпидемиологическими, молекулярно-биологическими и другими характеристиками. В связи с этим в лаборатории патологической анатомии МРНЦ РАМН придерживаются критериев диагностики, предусмотренных Международной гистологической классификацией ВОЗ второго пересмотра. Классификация была опубликована в 1988г., за прошедшее время накоплен значительный опыт диагностики РЩЖ, который был использован в подготовке нового ее издания. Большой коллектив авторов (150) из 20 стран участвовал в подготовительной работе, и в 2004г. Международное агентство по изучению рака (МАИР) издало обновленную классификацию опухолей эндокринных органов. Вышедшая на английском языке книга «Pathology and Genetics of Tumours of Endocrine Organs» выгодно отличается от предшествующих двух изданий классификации ВОЗ тем, что наряду с исчерпывающим морфологическим описанием различных гистологических форм опухолей и цветными иллюстрациями высокого качества содержит современные сведения о клинико-патологических, эпидемиологических, иммунофенотипических и молекулярно-генетических особенностях опухолей. К сожалению, аналогично второму изданию Международной классификации ВОЗ (1988), которое не было переведено на русский язык, новая классификация также оказывается недоступной большинству отечественных патологов и других специалистов, занимающихся диагностикой заболеваний ЩЖ. По сравнению с предшествующим изданием, в данной классификации представлено большое разнообразие вариантов папиллярного рака щитовидной железы (ПРЩЖ). К ним относятся: фолликулярный, макрофолликулярный, онкоцитарный, светлоклеточный, диффузный склерозирующий варианты, рак из высоких и столбиковых клеток, криброзный вариант, ПРЩЖ с фиброматозной стромой, с фокальным инсулярным компонентом, с очагами плоскоклеточного и мукоэпидермоидного рака, с очагами веретеноклеточной и гигантоклеточной карциномы, смешанная папиллярно-медуллярная карцинома, папиллярная микрокарцинома.
Отдельной строкой в классификации выделен солидный вариант ПРЩЖ, который заслуживает особого внимания с учетом того, что он составляет значительную часть папиллярного рака у детей с коротким латентным периодом, т.е. ПРЩЖ, развившегося в ранние сроки после аварии на ЧАЭС. Следует заметить, что разные авторы используют несколько отличающиеся критерии диагностики солидного варианта, об этом будет сказано несколько ниже. Здесь важно отметить, что солидный вариант отличается от низкодифференцированной и недифференцированной карцином ЩЖ как по морфологическому строению, так и по прогнозу [Nikiforov Yu. et al., 2001, Rosai J., 2004], поэтому проведение тщательной дифференциальной диагностики между указанными гистологическими формами представляется одной из многочисленных задач, стоящих перед патологом. Тканевая дифференцировка в процессе развития ЩЖ заключается в формировании полостных структур, окруженных поляризованными клетками, происходящими из солидной массы неполяризованных клеток, присутствующих в тиреоглоссальном зачатке. Высокодифференцированные карциномы сохраняют поляризацию клеток вокруг полостей, и картина роста опухолей в типичных случаях может быть фолликулярной или сосочковой. Если фолликулярные карциномы, как правило, состоят из фолликулов, то папиллярные карциномы могут демонстрировать солидные, фолликулярные, а также папиллярные участки строения, часто встречаясь в одной опухоли. Хотя солидные участки не имеют признаков высокой структурной дифференцировки, как это можно наблюдать в карциномах, формирующих сосочковые и фолликулярные структуры, они демонстрируют признаки функциональной дифференцировки, заключающейся в экспрессии белка тиреоглобулина, определяемой иммуногистохимическим методом, и матричной РНК, предназначенной для синтеза тиреоглобулина и выявляемой с помощью метода гибридизации in situ. При проведении морфологического анализа многие авторы относят солидный и трабекулярный компоненты ПРЩЖ к структурно менее дифференцированным, но следует предостеречь, что указанные структурные компоненты в составе папиллярной карциномы не должны быть смешиваемыми с недифференцированной (анапластической) карциномой ЩЖ, в которой отсутствуют какие-либо признаки структурной или функциональной дифференцировки. Эти компоненты должны быть также отличаемыми от опухолей, классифицируемых как низкодифференцированная карцинома, которая хотя и способна продуцировать тиреоглобулин, но клинически имеет более агрессивный характер поведения [Williams E.D. et al., 2004].
Основным критерием диагностики микрокарцином ЩЖ, в частности наиболее часто встречающейся папиллярной микрокарциномы, служит размер опухоли. Несмотря на то что оба издания классификации опухолей щитовидной железы ВОЗ (1988, 2004) определяют критический размер микрокарцином, равный 1 см, в публикациях можно встретить ссылки и на более крупный ее размер (1,5 см). В качестве критериев микрокарциномы в детском возрасте Е.Д. Черствой и А.М. Неровня (2002) предлагают следующие признаки: размеры опухолевого узла до 0,5 см, отсутствие признаков инвазивного роста и внутрижелезистой лимфогенной диссеминации. В классификации TNM последнего (шестого) пересмотра размер опухоли стадии T1 увеличен с 1 до 2 см. Следовательно, необходимы согласованные решения, касающиеся определения микрокарцином ЩЖ. Вместе с тем надо признать, что установление единого критерия, касающегося критического размера папиллярной микрокарциномы, не приблизит нас к пониманию ее биологической сущности, особенностей патогенеза и не будет способствовать индивидуализации прогноза [Hunt J.L. et al., 2003]. Как известно, большинство папиллярных микрокарцином имеет относительно благоприятное клиническое поведение. Они часто являются случайной находкой при тщательном исследовании удаленной ткани щитовидной железы по иной причине, не связанной с микрокарциномой. В связи с этим для их обозначения недавно было предложено ввести термин «папиллярная микроопухоль» [Rosai J. et al., 2003]. Однако из группы «папиллярных микроопухолей» должны быть исключены микрокарциномы у пациентов молодого возраста (менее 19 лет на момент установления диагноза) с наличием метастазов. На наш взгляд, указанное дополнение чрезвычайно важно, так как чернобыльские случаи ПРЩЖ у детей с малым размером первичной опухоли (1 см и менее) зачастую демонстрируют выраженные агрессивные свойства и метастазы в шейные лимфатические узлы.
Несмотря на то что в последнем издании международной классификации ВОЗ (2004) выделено достаточно большое количество различных морфологических вариантов ПРЩЖ, в каждом конкретном случае патолог сталкивается с определенными трудностями в отнесении опухоли к той или иной классификационной категории. Примером может служить отнесение ПРЩЖ в группу фолликулярного или солидного вариантов. Закономерно возникает вопрос: «Насколько выраженным должен быть преобладающий структурный компонент опухоли, чтобы она могла быть отнесена в конкретную классификационную категорию?» Для фолликулярного варианта предложен критерий наличия исключительно или почти полностью фолликулярного строения опухоли [Rosai J. et al., 1992; Rosai J., 2004]. В классификации ВОЗ 2004г. не указано, насколько выраженным должен быть фолликулярный компонент, отмечено лишь, что сосочковые структуры в фолликулярном варианте фактически отсутствуют. Для солидного варианта в классификации ВОЗ сказано, что солидные поля должны быть преобладающими. Yu. Nikiforov и соавт. (2001) предлагают относить к солидному варианту ПРЩЖ опухоли с наличием не менее 70% солидного компонента, клеточных признаков папиллярного рака при условии отсутствия некроза опухоли. Проведение сравнительного анализа данных, касающихся морфологического строения ПРЩЖ у детей и подростков из трех наиболее пострадавших стран СНГ после аварии на ЧАЭС (Беларуси, России и Украины), вызывает значительные трудности классификационного характера. Многообразием гистологического строения ПРЩЖ, с одной стороны, и вариабельностью критериев диагностики конкретного его варианта, используемых разными авторами,— с другой, можно объяснить возникающие разногласия в публикациях, посвященных результатам исследования частоты встречаемости того или иного гистологического варианта ПРЩЖ. Проблемы возникают при классификации ПРЩЖ смешанного строения (сочетание в одной опухоли сосочкового, фолликулярного, солидного, трабекулярного компонентов в разной степени выраженности каждого из них). Большинство исследователей предлагают выделять преобладающий структурный компонент опухоли и классифицировать опухоль по преобладающему компоненту, но размер преобладающего компонента у разных авторов отличается. Все это накладывает отпечаток на ограничение возможностей в сопоставлении результатов, полученных разными авторскими коллективами. При анализе результатов гистологических вариантов строения ПРЩЖ следует также учитывать, что в первых публикациях [Furmanchuk A.W. et al., 1992] использовали классификацию по степени структурной дифференцировки опухоли. В качестве примера, солидный вариант обозначали как «низкодифференцированный» папиллярный рак (не путать с низкодифференцированным РЩЖ).