В соответствии с исследованиями Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету рекомендовал классификацию этого заболевания, которая применяется во всех странах мира.
КЛАССИФИКАЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА (ВОЗ, 1985)
А.              Клинические классы

1. Сахарный              диабет

1. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД).
2. Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД):

а)              у лиц с нормальной массой тела;
б)              у лиц с ожирением.

3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания.
4. Другие типы диабета, связанные с определенными состояниямии и синдромами: а) заболевания поджелудочной железы; б) эндокринные заболевания; в) состояния, вызванные приемом лекарственных препаратов или воздействием химических веществ; г) аномалии инсулина или его рецептора; д) некоторые генетические синдромы; е) смешанные состояния.

2. Нарушенная              толерантность к глюкозе:

а)              у лиц с нормальной массой тела;
б)              у лиц с ожирением;
в)              связанная с определенными состояниями и синдромами (см.п.4).

3. Сахарный диабет беременных

Б. Классы статистического риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но со значительно повышенным риском развития сахарного диабета):
а)              предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;
б)              потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.
В представленной классификации опущены термины “диабет I типа” и “диабет II типа” на том основании, что они предполагают наличие уже доказанных патогенетических механизмов, вызвавших данное болезненное состояние (аутоиммунные механизмы для диабета I типа и нарушение секреции инсулина или его действия для диабета II типа). Поскольку не все клиники располагают возможностями для определения иммунологических феноменов и генетических маркеров этих типов сахарного диабета, то, по мнению экспертов ВО3, целесообразнее использовать термины ИЗСД и ИНСД. Однако в связи с тем, что в настоящее время во всех странах мира используют термины “сахарный диабет I типа” и “сахарный диабет II типа”, то во избежание путаницы рекомендуется их рассматривать как полные синонимы терминов ИЗСД и ИНСД.
В качестве самостоятельного типа выделен сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания. Это заболевание часто встречается в развивающихся странах у людей в возрасте до 30 лет; соотношение мужчин и женщин, больных диабетом этого типа, составляет 2:1—3:1. Всего насчитывается около 20 млн больных с данной формой диабета.
Наиболее часто встречаются два подтипа этого заболевания. Первый — так называемый фиброкалькулезный панкреатический диабет. Он зарегистрирован в Индии, Индонезии, Бангладеш, Бразилии, Нигерии, Уганде. Его характерными признаками являются наличие камней в главном протоке поджелудочной железы и обширного панкреофиброза. В клинической картине отмечаются рецидивирующие боли в животе, резкое похудание и другие признаки недостаточности питания. Умеренную, а чаще высокую гипергликемию и глюкозурию удается ликвидировать только с помощью инсулино- терапии. Характерно отсутствие кетоацидоза, что объясняется уменьшением выработки не только инсулина, но и глюкагона. Причиной фиброкальку- лезного панкреатического диабета считают употребление в пищу корней маниоки (тапиока, кассава), содержащих цианогенные гликозиды, в том числе линамарин, из которого при гидролизе высвобождается цианистоводородная кислота. Она обезвреживается при участии серосодержащих аминокислот, а недостаточность белкового питания, часто встречающаяся у жителей этих стран, приводит к накоплению цианида в организме, что является причиной фиброкалькулеза.
Второй подтип — панкреатический диабет, связанный с белковой недостаточностью, но при этом кальцификация и фиброз поджелудочной железы отсутствуют. Он характеризуется резистентностью к развитию кетоацидоза и умеренной резистентностью к инсулину. Больные обычно исто- ц^ны, секреция инсулина снижена, но не до такой степени (судя по секреции С-пептида), как у больных ИЗСД, чем и объясняется отсутствие кетоацидоза.
В данной классификации ВОЗ отсутствует третий подтип этого диабета — так называемый диабет типа J (встречающийся на Ямайке), имеющий много общих черт с панкреатическим диабетом, связанным с белковой недостаточностью. Недостатком приведенной классификации является то, что в ней не отражены клиническое течение и особенности эволюции сахарного диабета.
В соответствии с традициями отечественной диабетологии клиническая классификация сахарного диабета может быть представлена следующим образом.

1. Сахарный диабет.

I. Клинические формы диабета:

1. инсулинзависимый диабет (диабет I типа);
2. инсулиннезависимый диабет (диабет II типа);
3. сахарный диабет, обусловленный недостаточностью питания;
4. другие формы сахарного диабета (вторичный, или симптоматический):

а)              эндокринного генеза (синдром Иценко — Кушинга, акромегалия, диффузный токсический зоб, феохромоцитома и др.);
б)              заболевания поджелудочной железы (опухоль, воспаление, резекция, гемохроматоз и др.);
в)              заболевания, вызванные более редкими причинами (прием различных лекарственных препаратов, врожденные генетические синдромы, наличие аномального инсулина, нарушение функции рецепторов инсулина и др.).

5. Диабет беременных.

2. Степень тяжести диабета:

1. легкая (I);              *
2. средняя (II);
3. тяжелая (III).

3. Степень компенсации:

1. компенсация;
2. субкомпенсация;
3. декомпенсация.

4. Осложнения лечения:

1. при инсулинотерапии — местная аллергическая реакция, анафилактический шок, липоатрофия;
2. при пероральном приеме сахарпонижающих препаратов — аллергические реакции, тошнота, нарушение функции ЖКТ и др.

V. Острые осложнения диабета (часто в результате неадекватной терапии):

1. кетоацидотическая кома;
2. гиперосмолярная кома;
3. лактатацидотическая кома;
4. гипогликемическая кома.

VI. Поздние осложнения диабета:

1. микроангиопатия (ретинопатия, нефропатия);
2. макроангиопатия (инфаркт миокарда, инсульт, гангрена ног);
3. нейропатия.

VII. Поражения других органов и систем — энтеропатия, гепатопатия, катаракта, остеоартропатия, дермопатия и др.
Б. Латентный, или скрытый, диабет — нарушенная толерантность к глюкозе:
а)              у лиц с нормальной массой тела;
б)              у лиц с ожирением.

2. Предиабет или группы статистического риска (лица

с нормальной толерантностью к глюкозе, но с повышенным риском развития сахарного диабета):
а)              лица, ранее имевшие нарушения толерантности к глюкозе;
б)              лица с потенциальным нарушением толерантности к глюкозе.
В клиническом течении сахарного диабета различают три стадии: 1) предиабет — потенциальные и предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе, т.е. факторы риска; 2) латентный, или скрытый, диабет — нарушения толерантности к глюкозе; 3) явный, или манифестный, сахарный диабет, ИЗСД и ИНСД, течение которого может быть: а) легким; б) средней тяжести и в) тяжелым.-Патогенетические различия ИЗСД и ИНСД представлены в табл.3.1.
ИНСД II типа
Возраст к началу заболевания
Начало болезни Масса тел
Пол
Выраженность клинических симптомов
Течение диабета
Кетоацидоз
Уровень кетоновых тел в крови
Анализ мочи
Сезонность начала заболевания
Уровни инсулина и С-пептида в плазме
Состояние поджелудочной железы
Лимфоциты и другие клетки воспаления в островке (инсулит)
Антитела к островкам поджелудочной железы
Генетические маркеры *
Конкордантность у мо- нозиготных близнецов
Частота диабета у родственников I степени родства
Лечение
Поздние осложнения
Обычно до 30 лет
Острое
Снижена
Несколько чаше болеют
мужчины
Резкая
В ряде случаев лабильное Склонность к кетоацидо- зу
Часто повышен
Наличие глюкозы и часто ацетона
Нередко осенне-зимний период
Инсулинопения и снижение уровня С-пептида
Уменьшение количества р-клеток, их дегрануляция, снижение или отсутствие в них инсулина; островок состоит из А-, D- и РР-клеток Присутствуют в первые недели заболевания
Обнаруживаются почти во всех случаях в первые недели заболевания
Сочетание с HLA-B8, В15, DR3, DR4, Dw4
lt;50%
lt;J0%
Диета, инсулин
Преимущественно мик- роангиопатии
Старше 40 лет
Постепенное (месяцы и годы) В большинстве случаев ожирение
Чаще болеют женшины
Умеренная
Стабильное
Как правило, не развивается Обычно в пределах нормы Характерно наличие глюкозы Отсутствует
В норме или гиперинсулине- мия (инсулинопения реже, обычно при длительном течении)
Уменьшение количества островков, процентное содержание В-, А-, D- и РР-клеток в пределах возрастной нормы
Обычно отсутствуют
» »
Антигены системы HLA не отличаются от таковых в здоровой популяции
gt;90%
gt;20%
Диета (редукционная), пер- оральные сахарпонижаюшие препараты (редко инсулин) Преимущественно макроан- гиопатии
В зависимости от степени нарушений обмена веществ различают состояние компенсации и декомпенсации диабета.
Инсулинзависимый сахарный диабет. Для ИЗСД характерна сезонность заболеваемости. Подъем заболеваемости приходится на осенне-зимние месяцы с пиком в октябре и январе, а минимум новых случаев диабета отмечается в июне—июле. Дети заболевают диабетом преимущественно в возрасте 5 и 11 лет, что, возможно, связано с вирусными инфекциями. Определенная роль в патогенезе ИЗСД у человека отводится вирусу Коксаки ВЗ и В4, реовирусу III типа, вирусу паротита, цитомегаловирусу и вирусу краснухи.
К другим внешним факторам, которые могут принимать участие в патогенезе диабета, относятся лекарственные и другие вещества (вакор, пентимидин, аллоксан, стрептозотоцин и др.), а также компоненты диеты (альбумин коровьего молока, копчености). Эти факторы могут оказывать прямое токсическое действие на р-клетки, инициировать аутоиммуннцр реакции, повышать чувствительность р-клеток к повреждению или увеличивать потребность организма в инсулине.
Уже в начале 70-х годов было показано, что ИЗСД характеризуется наличием Ат к Аг островков поджелудочной железы, в частности цитоплазматических (ICA) и клеточно-поверхностных (ICSA). В сыворотке больных выявляются и другие Ат: цитотоксические, к инсулину, проинсулину и к глютаматдекарбоксилазе. Часто присутствуют аутоантитела к тироглобулину, пероксидазе щитовидной железы, париетальным клеткам желудка, внутреннему фактору Кастла, клеткам коры надпочечника, антилимфоцитотокси- ческие, к тубулину, активину, иммуноглобулинам и др. Все они рассматриваются лишь как маркеры ИЗСД, не принимающие непосредственного участия в деструкции р-клеток.
Генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с определенными генами HLA-системы. Различные аллели одного и того же гена сочетаются с разными патогенетическими механизмами, а различные гаплотипы — с разной предрасположенностью к ИЗСД. Предрасположенность к ИЗСД сочетается со следующими гаплотипами: HLA-DR3, DQw2 (или DQBT^oi) и HLA-DR4, DQw8 (или DQBl*030j)- Наиболее ^четкая ассоциация ИЗСД наблюдается с генами локуса DQA1 050l — DQB1*q302)- Однако в различных этнических группах предрасположенность к ИЗСД сочетается с различными гаплотипами генов систем HLA. Видимо, аллели локуса DQ (гетеродимеры) имеют определенные детерминанты предрасположенности к ИЗСД, которые “работают” лишь в сочетании с другими генами, как внутри локуса HLA, так и вне его.
В наследование ИЗСД, помимо генов HLA-системы (хромосома 6), вовлечены ген инсулина (хромосома 11), ген, кодирующий тяжелую цепь иммуноглобулинов (хромосома 14); ген p-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7); гены группы крови (хромосома 18) и др.
Для объяснения деструкции р-клеток при ИЗСД привлекают различные механизмы с участием лимфокинов и цитотоксических иммуноцитов. Исследованиями последних лет показано, что основная роль в механизмах гибели р-клеток принадлежит оксиду азота, который образуется в островках и р-клетках поджелудочной железы. Современную модель развития аутоиммунного диабета можно вкратце представить следующим образом.
Островок поджелудочной железы, как известно, содержит не только эндокринные, но и неэндокринные клетки (макрофаги, фибробласты, эн
дотелиальные и дендритные клетки). Макрофагам принадлежит центральная роль в инициации каскада иммунных реакций, приводящих к деструкции (3-клеток. Активирование макрофагов осуществляется несколькими путями (взаимодействие с липополисахаридами, гамма-интерфероном или фактором некроза опухолей) и сопровождается высвобождением большого количества цитокинов, которые индуцируют экспрессию NO-синтазы. Последняя способствует образованию N0 из L-аргинина. Оксид азота, образующийся непосредственно в (3-клетке, полностью угнетает секрецию инсулина. Экспрессия NO-синтазы в (3-клетках индуцируется интерлейкином-1 (Ил-1), который связывается с соответствующим рецептором, локализованным на мембране (3-клетки.
Помимо оксида азота, значительное место в механизмах деструкции (3-клеток отводится ПГ островка поджелудочной железы.
Инфильтрация островка лимфоцитами и макрофагами (инсулит) постоянно встречается на самых ранних этапах развития ИЗСД. Эти клетки экспрессируют цитокины, которые продуцируют не только NO-синтазу, но и циклооксигеназу, ответственную за биосинтез провоспалительных ПГ из арахидоновой кислоты.
В период развития аутоиммунного диабета четко прослеживаются две фазы процесса: NO-зависимая и NO-независимая. Оксид азота участвует в механизмах развития диабета на ранней стадии лимфоидной инфильтрации островков поджелудочной железы. Затем основное значение приобретает уже прямая Т-клеточная цитотоксичность.
Аминогуанидин и никотинамид ингибируют NO-синтазу.
Выделяют три подгруппы сахарного ИЗСД: аутоиммунный, вирусинду- цируемый и медленно прогрессирующий. Для аутоиммунного подтипа характерно наличие Ат к островкам поджелудочной железы, которые, как правило, выявляются за несколько месяцев и даже за несколько лет до манифестации диабета. Заболевание у таких больных возникает в любом возрасте (чаще у лиц женского пола) и сочетается с другими эндокринными аутоиммунными заболеваниями. Одновременно выявляются Ат к Аг клеток других эндокринных органов и тканей.
При вирусиндуцированном типе ИЗСД Ат к островкам поджелудочной железы встречаются непостоянно и исчезают уже через 1 год от начала заболевания. Диабет, как правило, начинается остро, нередко с кетоацидоза или комы, встречается в молодом возрасте (до 30 лет), одинаково часто у мужчин и женщин. Другие аутоиммунные заболевания отсутствуют.
Медленно прогрессирующий тип ИЗСД характеризуется постепенным началом, и проявлением в более зрелом возрасте. Вначале состояние углеводного обмена компенсируется диетой, затем — пероральными сахарпони- жающими препаратами и, наконец, появляется инсулинозависимость. Уже изначально определяется один или несколько типов Ат к островковым клеткам. Параллельно снижению эффективности пероральных сахарпони- жающих препаратов обнаруживается уменьшение содержания С-пептида в сыворотке.
Таким образом, независимо от начальных механизмов деструкции (3-клеток на последующих стадиях процесса происходят уменьшение их количества вплоть до почти полного исчезновения и развитие абсолютной инсулиновой недостаточности.
В патогенезе ИЗСД можно выделить 6 последовательных стадий: 1) генетическую предрасположенность (наличие определенных гаплотипов HLA);

2. инициацию иммунных процессов; 3) стадию активных иммунологических процессов; 4) прогрессивное снижение первой фазы секреции инсулина, стимулированной внутривенным введением глюкозы; 5) клинически явный (манифестный) диабет; 6) полную деструкцию р-клеток.

Инсулинне зависимый сахарный диабет. Развитие диабета II типа обусловлено инсулинорезистентностью и нарушением функции (3-клеток. Соотношение этих двух компонентов различно как в отдельных популяциях, так и у больных одной популяции. Неясно также, какой из двух перечисленных дефектов является первичным при ИНСД. Так, у индейцев племени пима инсулинорезистентность предшествует ИНСД. У ближайших родственников больных диабетом II типа на фоне еще нормальной толерантности к глюкозе выявляются снижение чувствительности мышц к инсулину и гиперинсули- немия. В то же время у больных ИНСД с нормальной или сниженной массой тела на ранних стациях заболевания наблюдается инсулинопения.
В генезе инсулинорезистентности четко прослеживаются два компонента: наследственный и приобретенный. Приобретенный компонент инсулинорезистентности появляется в период манифестации диабета. Умеренная инсулинорезистентность у ближайших родственников больных ИНСД на фоне нормальной толерантности к глюкозе значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при исследовании монозиготных близнецов. Одной из причин проявления нарастания инсулинорезистентности является длительная гипергликемия (глюкозотоксичность). Она ухудшает также секреторную активность р-кле- ток. Некоторые аминокислоты (в частности, глютамин) в свою очередь влияют на действие инсулина, модулируя поглощение глюкозы тканями Свободные жирные кислоты ингибируют окисление глюкозы (цикл Рэндла), поддерживая и усиливая инсулинорезистентность. При ИНСД нарушается инсулинрецепторное взаимодействие, которое восстанавливается почти до нормы при снижении массы тела.
Причиной инсулинорезистентности могут быть мутации гена инсулинового рецептора, снижающие скорость биосинтеза рецептора, ухудшающие его внутриклеточный транспорт и посттрансляционный процессинг, приводящие к дефектам связывания инсулина, снижающие активность тирозин- киназы или ускоряющие деградацию инсулинового рецептора.
Жировая ткань является местом образования фактора, который ингибирует действие инсулина. Таким веществом является альфа-фактор некроза опухолей. Инсулинорезистентность сопровождается повышением экспрессии в жировой ткани мРНК этого фактора. Его нейтрализация приводит к улучшению действия инсулина в скелетных мышцах и жировой ткани. Идентифицирован также белок (гликопротеин 1) плазматической мембраны, который снижает активность рецепторной киназы. Интересные данные, проливающие свет на механизмы наследования инсулиновой резистентности, получили в 1993 г. В мышцах больных ИНСД была обнаружена мРНК, кодирующая небольшой ГТФ-связывающий белок rad. Однако повышение уровня rad выявляется лишь у части больных диабетом II типа.
Как уже отмечалось, обязательным компонентом патогенеза ИНСД является нарушение функции р-клеток. Дисфункция у последних развивается в результате совместного действия нескольких факторов. Во-первых, глюкозотоксичность (хроническая гипергликемия) приводит к снижению секреторного ответа р-клеток в ответ на глюкозу. Это проявляется снижением или полным выпадением первой фазы секреции инсулина и нарушением импульсной секреции гормона. Во-вторых, при ИНСД отмечается уменьшение массы (3-клеток. Наблюдается также нарушение конверсии проинсулина в инсулин. Показано также снижение количества ГЛЮТ-2, который является единственным транспортером глюкозы в (3-клетках.
Одной из причин дисфункции (3-клеток может быть нарушение глице- рофосфатного шунта, являющегося важным сигнальным механизмом в глюкозостимулированной секреции инсулина. Глюкокиназа — один из важнейших ферментов, регулирующих метаболизм глюкозы в (3-клетках. Мутации ее гена выявляются почти у 50 % больных, страдающих так называемым MODY-диабетом (диабет взрослого типа у молодых). К настоящему времени описано более 20 различных точечных мутаций гена глюкокиназы.
Важным открытием последних лет явилась идентификация мутаций митохондриального гена. Впервые точечная мутация митохондриальной ДНК была описана при MELAS-синдроме (митохондриальная миопатия, лактацидоз, энцефалопатия и инсультоподобные эпизоды). Составляющей частью указанного синдрома является наличие ИЗСД или ИНСД. ИЗСД при этом синдроме протекает по типу медленно прогрессирующего заболевания, т.е. вначале манифестирует как ИНСД.
Среди других причин нарушения функции (3-клеток при ИНСД следует отметить нарушение генов, кодирующих IRS-1 (субстрат-1 инсулиновой рецепторной киназы) и FABP-2 (2-й белок, связывающий жирные кислоты). Кроме того, имеются данные о роли мутаций генов гликогенсинтазы, адре- норецепторов и рецептора глюкагона в патогенезе ИНСД.
Феномен глюкозотоксичности объясняет клинические наблюдения, показывающие, что нормализация уровня глюкозы у больных диабетом приводит к улучшению секреции инсулина. Глюкозотоксичностью, видимо, объясняется феномен “медового периода” при ИЗСД, когда у вновь выявленных больных после начала инсулинотерапии и нормализации углеводного обмена наблюдается улучшение течения диабета даже при полной отмене инсулина.
Препараты, которые усиливают синтез ПГ (колхицин, фуросемид), снижают секрецию инсулина, а нестероидные противовоспалительные препараты (салицилаты), угнетающие циклооксигеназу, повышают реакцию инсулина на различные стимуляторы. Предполагают, что при ИНСД повышается чувствительность к эндогенным ПГ, что и является причиной нарушения секреции инсулина при этой патологии.
Представленные данные свидетельствуют об одновременном участии в патогенезе сахарного диабета любого типа нескольких механизмов, удельный вес которых может быть различным в каждом конкретном случае, ф

5.