Основываясь на знаниях клеточных механизмов атеросклероза, можно представить несколько возможных точек приложения эффектов лекарственных препаратов, которые могут предотвращать возникновения и развитие атеросклероза, а также вызывать регрессию атеросклеротических поражений. Предотвратить накопление липидов, сопровождающееся стимуляцией пролиферации и синтезом внеклеточного матрикса в гладкомышечных клетках артериальной стенки, можно, воздействуя на: 1) модифицированные ЛПНП; 2) аутоантитела против ЛПНП; 3) иммунные комплексы, содержащие ЛПНП; 4) процесс накопления внутриклеточного холестерина. Эти четыре точки приложения потенциального лекарственного средства относятся к антиатерогенному (профилактическому) действию препарата.
Любое действие лекарственного препарата, не направленное прямо на предотвращение трансформации нормальной гладкомышечной клетки в пенистую, будет непрямым антиатерогенным действием (точки 13). Лишь то лекарство, которое реализует свои эффекты на уровне стенки артерии (точка 4), является антиатерогенным лекарственным средством прямого действия [114].
Другой тип лекарственного средства - антиатеросклеротический препарат прямого действия - должен вызывать на уровне артериальной стенки регрессию основных клеточных проявлений атеросклероза: снижать содержание внутриклеточных липидов, подавлять пролиферативную активность и ингибировать синтез внеклеточного матрикса.
Таким образом, лекарственные препараты, влияющие на атеросклероз, условно можно разделить на три группы: 1) антиатерогенные не
прямого действия; 2) антиатерогенные прямого действия; 3) антиате- росклеротические.
Одно из активно разрабатываемых направлений в лечении дислипи- демий — создание средств, подавляющих всасывание холестерина в кишечнике. Механизмом действия этих средств может быть как торможение захвата холестерина в кишечнике, так и подавление его эстерифи- кации вследствие блокады фермента ацил-коэнзимА-трансферазы (АКАТ) [115].
Ингибирование АКАТ считается одним из наиболее перспективных направлений гиполипидемической терапии. Исследователей привлекает потенциальная способность таких веществ не только снижать уровень холестерина в сыворотке крови, но и непосредственно предупреждать отложение эфиров холестерина в тканях стенок артерий [112].
Способностью подавлять всасывание (абсорбцию) холестерина в кишечнике обладают растительные сапонины. Это дало основание для поиска синтетических веществ, близких по структуре к растительным сапонинам, но более активных. Одно из таких веществ — тиквезид — подавляет абсорбцию холестерина у экспериментальных животных на 60% [115].
Ведется поиск средств, которые воздействуют одновременно на несколько процессов, способствующих развитию и прогрессированию атеросклероза. В стадии экспериментального исследования находятся гипо- липидемические средства, обладающие способностью одновременно ингибировать синтез холестерина и активность АКАТ, препятствовать окислению ЛПНП, увеличивать уровень ХС-ЛПВП и оказывать антиокси- дантное действие.
Еще одним новым направлением в лечении гиперлипидемий является применение фактора, стимулирующего образование колоний макрофагов (macrophage colony stimulation factor — MCSF). Клонирование гена человека позволило получить рекомбинантный MCSF, который у экспериментальных животных вызывал быстрое снижение уровня ОХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП и повышение содержания ХС-ЛПВП [115].
Продолжается совершенствование гиполипидемических средств из группы статинов. Создан новый синтетический ингибитор ГМГ-КоА- редуктазы аторвастатин, активность которого во многих отношениях превосходит активность симвастатина — наиболее мощного из применяемых сейчас статинов [116].
Надо заметить, что для получения надежных научных данных об эффективности и безопасности новых лекарств требуются многоцентровые длительные сравнительные контролируемые исследования.
Генная терапия представляет собой принципиально новый подход к лечению многих наследственных заболеваний и, вполне очевидно, что больные с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией яв
ляются одними из первых кандидатов для такого рода лечения [80,117].
Терапевтические гены могут быть внедрены в соответствующие органы тела человека для экспрессии в них. Предполагается, что это может обеспечить длительное излечение. При семейной гиперхолестеринемии клетками — мишенями для генно-инженерной модификации являются клетки печени (гепатоциты), а в качестве носителей гена, ответственного за синтез рецептора к ЛПНП, используется рекомбинантный ретровирус, несущий нормальный ген LDLR [117]. Так, после введения в портальную систему кроликов аденовирусов, содержащих кроличий ген рецептора ЛПНП, уровень холестерина в плазме снизился на 75%, а содержание ХС-ЛПВП увеличилось в 4 (!) раза [115].
В Институте генной терапии человека (Филадельфия, США) эта процедура состоит в следующем [118]. Во время операции у больного резецируется примерно 15% (около 250 г) левого латерального сегмента печени, и в нижнюю мезентериальную вену помещается катетер для введения клеток в систему портальной вены. Резецированный участок печени перфузируется коллагеназой для освобождения гепатоцитов (примерно 3,2 млрд живых клеток). Среда, содержащая рекомбинантный ретровирус с геном ЛПНП-рецептора, помещается на культивируемые ретровирусы. После 12-18 ч инкубации вируса клетки анализируются на наличие экспрессии ЛПНП-рецептора. Примерно 20% гепатоцитов после такой процедуры связывают ЛПНП. У описанных больных через

4. мес после введения такой клеточной взвеси гибридизация печеночной ткани показала, что клетки, экспрессирующие трансген, успешно имплантировались, и в среднем один из 1000-10000 гепатоцитов экспрессирует нормальный рецептор. Через 18 мес лечения уровень ХС- ЛПНП снизился примерно на 17 %, что свидетельствовало об активности гена LDLR, а соотношение ЛПНП / ЛПВП уменьшилось с 10-13 до терапии до 5-8 после нее и оставалось стабильным в течение всего периода лечения [118].

Однако использование в генной терапии аденовирусов связано с рядом трудно преодолимых проблем, в частности, с развитием иммунной реакции и, таким образом, невозможностью введения повторной дозы, а также с высокой токсичностью. Поэтому в настоящее время разрабатываются невирусные системы транспорта ДНК, преимущественно — синтетические пептиды [115].
Заключая этот раздел, хотелось бы еще раз привлечь внимание клиницистов к фундаментальной проблеме нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза. К сожалению, до настоящего времени не только у населения, но и у медицинского персонала отмечаются значительные пробелы в знаниях по липидологии, что связано, в основном, с неадекватностью подготовки. Для врачей это можно было бы исправить
с помощью небольших теоретических курсов, дополняющих базовое образование, и практических занятий по методам липидологии, включенных в программы обучения всех терапевтов, специализирующихся в области кардиологии, эндокринологии, клинической фармакологии, болезней обмена веществ. Кроме того, такая подготовка, вероятно, принесла бы пользу клиническим биохимикам и участковым терапевтам.
Включение липидологии в программу обучения студентов и в планы курсов повышения квалификации специалистов должно со временем повысить компетентность практикующих врачей, что крайне важно для своевременного выявления гиперлипидемии.
С ростом числа обследуемых возрастает и потребность в создании специализированных подразделений для оказания помощи лицам с тяжелой или рефрактерной гиперлипидемией. По мнению G.Thompson [78], в каждом крупном госпитале, имеющем кардиологическое отделение, должна быть хотя бы одна липидная клиника, что особенно существенно, если в госпитале проводятся операции на сердце и сосудах. Создание липидных клиник может стать важным шагом на пути избавления общества от тяжелого бремени атеросклероза и ИБС.