Во всем мире известно, что Россия является родиной холестериновой теории атеросклероза, получившей за последние 50 лет столь убедительные подтверждения, что вредная роль избытка холестерина в крови ни у кого уже не вызывает ни малейшего возражения. В нашей стране также впервые были применены лекарственные средства, оказывающие гиполипидемическое действие. В то же время в результате сомнений, что такое лечение может уменьшать прогрессирование атеросклероза, на практике полностью отказались от использования гиполипи- демических препаратов. Теперь мы должны повлиять на эту парадоксальную ситуацию и изменить психологию врачей и больных, с тем, чтобы вернуться к лечению больных атеросклерозом гиполипидемически- ми препаратами и добиться положительного результата.
В зависимости от клинической ситуации подходы к лечению липидных нарушений имеют свои особенности. Так, гиперхолестеринемия у лиц без признаков атеросклероза требует поэтапного диетического вмешательства, и, если не достигнуты “желательные уровни” холестерина, назначается медикаментозное гиполипидемическое лечение. У больных ИБС со стенокардией или недавно перенесенным инфарктом миокарда гиперлипидемия имеет совершенно иное клиническое значение. У этих больных высок риск обострения ИБС, поэтому мы не можем спокойно рекомендовать им диету и неторопливо подбирать гиполипидемичес- кое средство. Больного ИБС необходимо лечить более активно, чтобы уже в первые месяцы от начала лечения вызвать отток холестерина из сосудистой стенки и предотвратить обострение ИБС [53].
Лечение гиперлипидемии лучше всего начинать в липидной клинике, особенно, в случае неэффективности диетотерапии. К главным преимуществам липидной клиники относятся: возможность получения консультаций специалистов, наличие лабораторного оборудования, присутствие кардиологов, диетологов, фармацевтов и лаборантов, которые могут провести обследование других членов семьи. Подобная клиника функционирует в НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН с октября 1991 года, и к настоящему времени обследовано более 8000 пациентов. В идеальном случае липидная клиника должна иметь штат врачей, имеющих специальную подготовку по липидологии, но такие клиницисты сейчас редки. Крайне важна общая медицинская квалификация персонала, а кроме того, полезно также присутствие специалистов в области кардиологии, клинической биохимии и генетики. Хочется верить, что разработка новых препаратов, снижающих уровень липидов и обладающих способностью эффективно влиять на течение атеросклероза, будет побуждать кардиологов уделять липидологии больше внимания, чем это было до сих пор. Включение теоретических и практических курсов по липидологии в программу обучения кардиологов должно стать важным шагом в этом направлении.
Единой классификации препаратов, снижающих уровень липидов, до настоящего времени не существует. В основе клинической классификации лежит разделение лекарств на две группы в зависимости от того, действуют ли они на липопротеины, богатые триглицеридами, или на липопротеины, богатые холестерином:

• препараты с преобладающим влиянием на ОХС плазмы и ХС-ЛПНП (ингибиторы синтеза холестерина, секвестранты желчных кислот, пробу- кол);
• препараты с преобладающим влиянием на уровень плазменных три-глицеридов и ЛПОНП (фибраты, никотиновая кислота).

Очевидно, что при такой номенклатуре спектры действия препаратов, принадлежащих к разным группам, будут в той или иной мере пе
рекрываться, как, впрочем, перекрываются и соответствующие признаки различных типов гиперлипидемии.
Другое деление [54] основано на механизме действия лекарств и выглядит следующим образом:

1. средства, стимулирующие удаление ХС-ЛПНП, действующие через рецепторные механизмы (ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, секве- странты желчных кислот);
2. средства, уменьшающие скорость образования ХС-ЛПНП, ограничивая синтез их предшественников — ЛПОНП (никотиновая кисло-

Таблица 5.9
Влияние основных групп гиполипидемических препаратов на уровень липидов

Препарат	ОХС	ХС-ЛПНП	ТГ	крови. ХС-ЛПВП
Статины	1 28%	1 24-40%	1 7-22%	Т 4-13%
Смолы	1 17%	1 15-30%	не влияют	Т 3-5%
Фибраты	1 16%	1 0-10%	1 20-50%	Т 10-15%
Никотиновая кислота	1 10%	1 20-35%	1 20-50%	Т 10-20%
Пробукол	1 9%	1 10-15%	не влияет	Т 20-25%
Рыбий жир	Мало влияет	Возможно	1 30%	Возможно
		повышение		повышение

та);

3. средства, ускоряющие удаление (клиренс) ЛПОНП (фибраты);
4. средства, стимулирующие клиренс ХС-ЛПНП по нерецепторному пути(энтеросорбенты).

В настоящее время для коррекции атерогенных дислипидемий применяются [25]:

• ингибиторы ГМГ КоА-редуктазы (статины);
• секвестранты желчных кислот (смолы);
• производные фибриковой кислоты (фибраты);
• никотиновая кислота;
• пробукол;
• гепарины;
• эссенциальные фосфолипиды;
• препараты (пищевые добавки) на основе рыбьего жира, чеснока.

Первые 4 группы препаратов (статины, смолы, фибраты, никотиновая кислота) являются классическими липиднормализующими средствами, разработанными для этой цели (за исключением никотиновой кислоты, которая, скорее, была приспособлена к этой группе лекарственных препаратов). Эти препараты могут называться не только гиполипи- демическими, но и антиатеросклеротическими вследствие того, что при
длительном лечении доказано их свойство тормозить прогрессирование атеросклероза и даже вызывать частичное обратное развитие атеросклеротических бляшек (о чем более подробно будет сказано ниже).
Остальные средства являются либо пищевыми добавками (эйконол, максепа, алисат), либо лекарствами других классов, но имеющих в том числе и липидкорригирующий эффект (табл. 5.9).
Крайне желательно, чтобы гиполипидемические препараты, снижая уровень ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП в крови, не снижали, а, еще лучше, повышали бы уровень ХС-ЛПВП.
На основании эпидемиологических данных по изучению гипохоле- стеринемических препаратов считается, что снижение ОХС или ХС- ЛПНП на 1% уменьшает риск смерти от ИБС на 2%, а повышение уров- н              я
ХС-ЛПВП на 1 мг/дл - уменьшает риск заболевания ИБС на 2-3% [33,37, 39,41]. Очевидно, что одновременное снижение ХС-ЛПНП и повышение ХС-ЛПВП даст суммированный или даже синергидный эффект. К сожалению, не все применяемые в медицинской практике препараты удовлетворяют указанным выше требованиям.
К настоящему времени изучено большое количество веществ, обладающих гиполипидемическим действием, имеющих химическую природу. Среди лечебных препаратов, способных снижать содержание в крови ОХС и ХС-ЛПНП наибольшее признание получили статины [53,54].
Статины.
К препаратам этой группы относятся: ловастатин (мевакор, медос- татин), симвастатин (зокор), правастатин (правакол, липостат), флува- статин (лескол).
Эти препараты действуют путем конкурентного ингибирования фермента 3-гидрокси-3-метил-глютарил коэнзима А-редуктазы (ГМГ-КоА- редуктазы), блокируя, таким образом, превращения ГМГ-КоА в мева- лоновую кислоту. В результате этого угнетается процесс образования холестерина в печени. Для компенсации дефицита холестерина гепатоци- ты продуцируют повышенное число рецепторов ЛПНП, которые захватывают холестерин из крови и увеличивают его поступление в печень. Вследствие этого происходит снижение уровня холестерина плазмы.
Несмотря на снижение синтеза холестерина в печени, эти препараты не нарушают синтеза стероидных и половых гормонов из холестерина. Исходя из механизма действия статинов, можно полагать, что они будут малоэффективны для лечения пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемией, при которой полностью отсутствуют рецепторы ЛПНП. При гетерозиготной же форме семейной гиперхоле- стеринемии, когда имеется лишь уменьшение числа рецепторов, эти
препараты высокоэффективны [24,25,55].
Первый из статинов, внедренный в клиническую практику — ловас- татин, является продуктом жизнедеятельности грибков Aspergillus terra. В дальнейшем, при введении в структуру препарата дополнительных химических групп, были получены полусинтетические препараты — сим- вастатин и правастатин. Первым полностью синтетическим статином, применяющимся в клинической практике, является флувастатин.
Ловастатин и симвастатин являются неактивными формами лекарства и превращаются в активные в процессе метаболизации в организме; правастатин и флувастатин изначально являются активными формами препарата. Флувастатин и правастатин менее липофильны, что не позволяет им проходить через гематоэнцефалический барьер [25,54,55]. Эти биохимические различия, тем не менее, не ведут к значимым различиям в частоте клинических и биохимических побочных действий. В целом переносимость статинов наилучшая среди всех липиднормали-
Таблица 5.10
Влияние статинов на уровень ХС-ЛПНП.

Суточная доза, мг	ловастатин	правастатин	флувастатин	симвастатин
10	1 17-20%	1 17-25%	1 16-19%	1 27-30%
20	1 25-28%	1 21-29%	1 19-21%	1 28-38%
40	1 31-35%	1 26-30%	1 25-26%	1 37-41%
80	1 31-46%		1 34-35%	1 46%

зующих препаратов [53,56].
Показания и дозировка. Применение статинов показано [23,36,39,55]:

1. во всех случаях первичной гиперхолестеринемии, когда применение диетотерапии и других нефармакологических мероприятий не принесло адекватного эффекта;
2. у пациентов с комбинированной гиперхолестеринемией и гиперт- ри-глицеридемией, когда гиперхолестеринемия является основной проблемой;
3. у больных ИБС статины показаны для [33,53,56,57]:

• снижения общей смертности;
• уменьшения риска коронарной смерти и риска нефатального инфаркта миокарда;
• уменьшения риска необходимости операций по реваскуляризации миокарда;
• замедления прогрессирования коронарного атеросклероза, включая уменьшение развития новых повреждений и новых тотальных окклюзий.

Активность разных статинов (флувастатина, ловастатина, праваста- тина и симвастатина) по снижению уровня холестерина, а также ХС-
ЛПНП, в пересчете на массу введенного препарата соотносится как 1 : 2 : 2 : 4. Это означает, что одинаковой степени гиполипидемического эффекта можно достичь, принимая 10 мг симвастатина, 20 мг ловастатина или правастатина, или 40 мг флувастатина [54,56]. При этом частота побочных действий этих препаратов в указанных дозах существенно различается, то есть эти дозы являются эквипотенциальными (табл. 5.10). Удвоение дозы любого из статинов увеличивает степень снижения холестерина в среднем на 6% [25,54].
Все статины назначаются обычно однократно, в вечернее время, что обусловлено более интенсивным синтезом холестерина в ночное время. - Стан-дартной терапевтической дозой для ловастатина, правастатина и флувастатина считается 20 мг/сут, а для симвастатина — 10 мг/сут. Если начальная доза препарата не позволяет достичь желаемого снижения концентрации ХС-ЛПНП, ее постепенно (с интервалами в один месяц) повышают до максимальной. Максимальные дозы каждого из статинов разделяют на два приема — утром и вечером. Связь с приемом пиши не обязательна.
Лечение статинами должно проводиться постоянно и непрерывно, так как уже через месяц после прекращения приема препарата содержание липидов в крови возвращается к исходному уровню.
Надо заметить, что ловастатин в начале 90-х годов прошел широкую апробацию в СССР в многоцентровом (Москва, Ленинград, Киев, Харьков, Фрунзе, Томск) клиническом исследовании (А.А.Лякишев, В.В.Ку- харчук, В.Н.Титов, В.О.Константинов, Б.М.Липовецкий, В.А.Дудко, В.А.Крыжановский и др. Оценка гиполипидемических эффектов ловастатина при первичной гиперхолестеринемии // Кардиология.— 1993.— №11.— С.48-54).
В России к настоящему времени зарегистрированы и разрешены к применению ловастатин (мевакор), правастатин (липостат), симваста- тин (зокор), флувастатин (лескол).
Ловастатин выпускается в таблетках по 20 и 40 мг, суточная доза 20-80 мг. Лечение начинают с дозы 20 мг/сут; доза до 40 мг принимается однократно вечером, а более высокие дозы разделяются поровну на

2. приема — утром и вечером.

Зокор выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, суточная доза 10-40 мг. Начальная доза — 10 мг/сут; доза до 20 мг принимается однократно вечером, а большая — утром и вечером в равных долях.
Лескол выпускается в капсулах по 20 и 40 мг, начальная доза — 20 мг/сут, максимальная — 80 мг/сут; назначается в два приема.
Липостат выпускается в таблетках по 10 и 20 мг, начальная доза — 10 мг/сут, максимальная — 40 мг/сут; принимается однократно вечером.
Противопоказания к лечению статинами:

• гиперчувствительность к любому из компонентов препарата;
  

• заболевания печени в активной форме или остающиеся без объяснения персистирующие повышения трансаминаз в плазме крови или других показателей функциональных печеночных тестов;
• беременность и период лактации.

Меры предосторожности. Статины действуют избирательно в гепа- тоциах. Поэтому во время их применения изредка регистрируются признаки нарушения деятельности печени. Они выражаются в изменении некоторых лабораторных показателей, в частности, в увеличении активности трансаминаз. Частота выраженных изменений не превышает 1% и колеблется в зависимости от примененной дозы препарата [33,55].
Изменения активности печеночных ферментов быстро проходят после прекращения применения препаратов. Но для того, чтобы своевременно их уловить и не упустить момент, когда нужно уменьшить дозу лекарства или вовсе его отменить, необходимо регулярно проводить соответствующие анализы крови. При повышении уровня трансаминаз более,              чем              в

3. раза по сравнению с верхней границей нормы следует пересмотреть терапию. Здесь же надо указать, что пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе перенесенное заболевание печени, статины следует назначать с осторожностью.

Все применяемые в клинике лекарства из группы статинов способны вызывать изменения мышц. Происходит это редко, но с возможностью такого побочного эффекта следует считаться. В легкой степени он выражается в том, что в крови незначительно повышается концентрация фермента креатинфосфокиназы (КФК), содержащейся в мышечной ткани. В более тяжелых случаях возникает повышенная чувствительность мышц, болезненность в них (миалгии), мышечная слабость (миопатия), общее недомогание, повышение температуры тела [55].
Для того, чтобы во время выявить изменения в мышцах, рекомендуется в начале лечения проверять содержание КФК в крови и при его повышении в процессе лечения более, чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем - уменьшить дозу или временно прекратить прием препарата.
Другие побочные эффекты. В ходе контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний, а также при широком практическом использовании статинов сообщалось дополнительно о развитии в единичных случаях следующих побочных эффектов: тошноты, диареи, кожной сыпи, диспепсии, зуда, алопеции, головокружения, судорог мышц, миалгии, панкреатита, парестезии, периферической нейропатии, рвоты и анемии. Изредка отмечались явления рабдомиолиза и гепатита (желтухи). Имеются редкие сообщения о развитии синдрома гиперчувствительности в виде ангионевротического отека, ринита, крапивницы, фотосенсибилизаци, одышки, общего недомогания [33,54,57].
Вместе с тем практически все исследователи отмечают высокую ги- полипидемическую активность статинов и их хорошую переносимость при длительном лечении. Так, в одной из наших работ [58] в открытое исследование эффективности и переносимости ловастатина (препарат медостатин, фирмы “Medokemi”, Кипр) было включено 40 больных с исходным уровнем ОХС 6,2 ммоль/л (240 мг/дл) и выше, содержанием ХС-ЛПНП 4,1 ммоль/л (160 мг/дл) и выше. Период наблюдения за больными составил 5 мес: 2 мес диетотерапии и 3 мес активного лечения ловастатином на фоне гиполипидемической диеты. Препарат назначали однократно с вечерним приемом пищи в начальной дозе 20 мг/сут. Через 1 и 2 мес терапии, после проведения контрольных исследований липидных показателей, производили коррекцию дозы препарата, увеличивая ее при необходимости до 40 мг/сут, а в последующем до 80 мг/ сут.
Переносимость и безопасность проводимого лечения оценивали клинически, а также контролируя содержание в крови креатинина, транса- миназ, щелочной фосфотазы и КФК.
После первого месяца лечения ловастатином в дозе 20 мг/сут наблюдалось достоверное снижение содержания ОХС на 17%, ХС-ЛПНП — на 25%. У 16 больных на этом этапе не было зарегистрировано достаточного гиполипидемического эффекта, в связи с чем суточная доза ло- вастатина была увеличена до 40 мг.
В конце 2-го месяца терапии наблюдалось дальнейшее снижение средних показателей ОХС на 21%, ХС-ЛПНП на 27%, триглицеридов

• на 14 %. Однако у 9 больных и на этой дозе необходимого гиполипи- демического эффекта получено не было, в связи с чем доза препарата была увеличена до 80 мг/сут.

После 3-месячного лечения использование индивидуально подобранных доз ловастатина привело к снижению уровней ОХС на 24% и ХС-ЛПНП — на 31%.
Из 40 пациентов один выбыл из исследования на 5-й неделе активного лечения в связи со стойкими болями в животе и тошнотой. Один больной был исключен из исследования из-за нарушения условий его проведения. Единственным достоверным изменением явилось повышение уровня КФК у одного пациента. Симптомов со стороны мышечной системы обнаружено не было. У двух больных через 2 мес терапии более,              чем              в
2 раза возросла активность трансаминаз, но к концу 3-го месяца лечения она снизилась до исходного уровня. Среди всех побочных эффектов при лечении ловастатином (медостатином) наиболее частыми, в 2,55% случаев, были умеренно выраженные симптомы раздражения желудочно-кишечного тракта.
В другом нашем исследовании было изучено влияние флувастатина
Таблица 5.11
Липидные показатели (ммоль/л) у больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования (М±m).

Период исследования	Группа больных	ОХС	ХС-ЛПНП	ХС-ЛПВП	Триглицериды
Исходное	1-я	6,54 ± 0,24	4,12 ± 0,41	1,15 ± 0,14	2,63 ± 0,36
состояние	2-я	6,63 ± 0,22	4,06 ± 0,42	1,15 ± 0,12	2,62 ± 0,35
Через	1-я	6,67 ± 0,21	3,97 ± 0,59	1,16 ± 0,11	2,67 ± 0,38
3 месяца	2-я	6,68 ± 0,25	4,01 ± 0,47	1,15 ± 0,13	2,59 ± 0,32
Через	1-я	4,97 ± 0,14	3,02 ± 0,19	1,15 ± 0,09	2,01 ± 0,27
6 месяцев	2-я	6,65 ± 0,22	3,96 ± 0,47	1,13 ± 0,11	2,55 ± 0,34
	Р	0,01	0,001		0,05
Через	1-я	5,22 ± 0,19	3,18 ± 0,16	1,21 ± 0,06	1,80 ± 0,22
12 месяцев	2-я	6,73 ± 0,27	4,15 ± 0,51	1,16 ± 0,14	2,49 ± 0,37
	Р	0,01	0,001	0,05	0,05

Примечание: В таблице указаны только достоверные межгрупповые отличия.
на липидные показатели и проявления коронарной недостаточности у больных ИБС после операции аортокоронарного шунтирования [59].
Обследовано 27 больных ИБС через 6 мес-2 года после операции, у которых на фоне 3-месячного соблюдения гиполипидемической диеты сохранялся уровень ОХС выше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) и уровень ХС-ЛПНП выше 4,1 ммоль/л (160 мг/дл). Методом случайной выборки были выделены две группы больных: 1-я - 11 больных, которым назначали флувастатин (лескол фирмы “ Sandoz”, Швейцария) в дозе от 20 до 40 мг/сут; критерием подбора дозы являлось снижение ХС-ЛПНП не менее, чем на 25% от исходного уровня. Во 2-ю (контрольную) группу вошли 16 больных, получавших только антиангинальные препараты без добавления флувастатина. Обе группы были сопоставимы по возрасту, степени выраженности коронарного атеросклероза, количеству шунтированных артерий, биохимическим показателям крови, а также по проводимой базисной антиангинальной терапии, включавшей нитраты, бета-адрено-блокаторы, антагонисты кальция.
В исходном состоянии пациенты обеих групп были сопоставимы по основным показателям липидного обмена. В контрольной группе через 6 и 12 мес наблюдения эти показатели достоверно не изменились, тогда как у больных, получавших флувастатин, отмечена положительная динамика (табл. 5.11). Через 6 мес приема препарата выявлено снижение ОХС на 26,5%, ХС-ЛПНП - на 23,9%, к концу 12-го месяца лечения снижение содержания ОХС по сравнению с исходным уровнем составило 22,7%, ХС-ЛПНП - 19,9%. В течение 1-го месяца лечения флува- статином у 3 пациентов отмечались симптомы раздражения желудоч-
но-кишечного тракта, которые не требовали его отмены.
На фоне снижения содержания в крови холестерина и ХС-ЛПНП в группе воздействия частота приступов стенокардии уменьшилась на 95,6%, потребность в нитроглицерине—93%, толерантность к физической нагрузке возросла на 36%. В целом положительная клиническая динамика отмечалась не ранее, чем через 12 мес после начала гиполипидемической терапии.
Таким образом, можно заключить, что длительная терапия флувас- татином уменьшает выраженность клинических проявлений коронарной недостаточности у больных ИБС. Этот факт, по нашему мнению, является многообещающим и открывает новые перспективы в лечении больных атеросклерозом.
В заключение следует отметить, что, в отличие от других гиполипи- демических препаратов, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы не оказывают неблагоприятного влияния на углеводный и пуриновый обмен, что позволяет использовать эти препараты при лечении гиперлипидемии у больных с ожирением, сахарным диабетом, подагрой или бессимптомной гиперурикемией. Статины не изменяют фармакокинетики других лекарственных препаратов, за исключением непрямых антикоагулянтов. Имеются данные об увеличении протромбинового времени и риске возникновения кровотечения у больных, принимающих непрямые антикоагулянты, на фоне лечения ловастатином [60]. В таких случаях рекомендуется более частый контроль показателей свертываемости крови.
Анализ данных литературы свидетельствует, что статины являются наиболее эффективными и безопасными гиполипидемическими средствами, которые в качестве монотерапии или в комбинации с другими ли- пиднормализующими препаратами могут с успехом использоваться у большинства больных с гипехолестеринемией, не поддающейся коррекции с помощью диетотерапии. При недостаточной эффективности монотерапии статинами предпочтительной является их комбинация с секвестрантами желчных кислот.
Секвестранты желчных кислот.
К группе абсорбентов (секвестрантов) желчных кислот относятся анионообменные смолы холестирамин (квестран, кванталан) и колестипол (колестид), которые являются синтетическими нерастворимыми полимерами, замещающими в просвете кишечника ион хлора в своей структуре на анион желчной кислоты. К этой же группе может быть отнесен близкий по механизму действия препарат растительного происхождения

• гуарем.

Секвестранты препятствуют реасорбции желчных кислот, усиливая их экскрецию, что прерывает кишечно-печеночную циркуляцию желчных кислот. В результате, активируется их синтез, что увеличивает по
требность клеток печени в холестерине. Это ведет к возрастанию количества рецепторов ЛПНП, повышению удаления ХС-ЛПНП из плазмы
и,              в конечном итоге, к снижению уровня ХС-ЛПНП в крови.
Секвестранты достаточно эффективны при лечении гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии, но, как и статины, они неэффективны при гомозиготной форме семейной гиперхолестеринемии, что обусловлено рецептор-опосредованным действием эти препаратов. Важным достоинством секвестрантов является их невсасываемость в кишечнике, они не попадают в кровоток, что позволяет использовать их у беременных и детей. Безопасность и достаточная эффективность этих лекарственных средств установлена на протяжении более чем 25-летнего опыта их клинического применения [25,55].
Показания. Очень важно помнить, что секвестранты желчных кислот способны снижать только уровень ОХС и ХС-ЛПНП. Содержание триглицеридов под влиянием этих средств может даже увеличиваться. Поэтому холестирамин и колестипол должны применяться у людей с повышением холестерина, не сопровождающимся увеличением содержания триглицеридов [41,60], то есть при гиперлипидемии IIA типа по классификации Фредриксона (см. 1-ю главу). В тех случаях, когда повышены и холестерин, и триглицериды, секвестранты желчных кислот, если и назначаются, то только одновременно со средствами, снижающими уровень триглицеридов. Вообще, холестирамил и колестипол можно (и, как правило, нужно) сочетать с другими гиполипидемичес- кими лекарствами.
В России зарегистрирован колестипол; он выпускается в виде гранул по 5,0 г в пакетике. Препарат применяется в суточной дозе 10,0 г, разделенной на 2 приема. Доза препарата повышается на 5,0 г каждые 4-8 нед в зависимости от достигаемого эффекта. Максимальная доза препарата 30,0 г/сут. Препарат принимают непосредственно перед едой, предварительно растворив гранулы в воде или другой жидкости.
Противопоказания к применению секвестрантов желчных кислот не установлены.
Побочные эффекты при лечении этими препаратами ограничены, главным образом, симптомами раздражения желудочно-кишечного тракта. В частности, у пациентов могут возникать изжога, отрыжка, тошнота, рвота, метеоризм, дискомфорт в животе, а также запор и диарея. Уменьшить вероятность возникновения этих явлений можно постепенным повышением дозы препарата. У людей, страдавших запорами до начала лечения, рекомендуется его начинать с минимальной дозы холе- стирамина или колестипола один раз в день и переходить на двукратный прием через 5-7 дней. При появлении запора во время лечения следует увеличить количество принимаемой жидкости и грубоволокнистой пищи.
Высокие дозы секвестрантов желчных кислот могут препятствовать усвоению железа, фолиевой кислоты и жирорастворимых витаминов (А, D, Е, К), что может потребовать дополнительного введения в рацион витаминов и микроэлементов.
Анионообменные смолы могут взаимодействовать и с некоторыми лекарствами, инактивируя их. Так, известно, что смолы нарушают всасываемость дигоксина, тиазидовых диуретиков, бета-адреноблокаторов, непрямых антикоагулянтов. Поэтому рекомендуется принимать другие лекарства за 1 час до или через 4 часа после приема холестирамина или колестипола.
Гуарем представляет собой пищевые волокна, получаемые из эндоспермы семян растений семейства бобовых (гиацинтовых бобов), и содержит растворимый полисахарид галактаманнан. Механизм действия гуарема также заключается в связывании желчных кислот в кишечнике. Кроме того, гуаровые волокна тормозят всасывание углеводов из кишечника, снижая тем самым уровень глюкозы крови после приема пищи. Препарат подавляет аппетит и уменьшает потребление пищи, что приводит к снижению массы тела.
Основное показание к назначению гуарема — легкая (до 6,5 ммоль/ л, или до 250 мг/дл) гиперхолестеринемия в сочетании с сахарным диабетом и ожирением [25]. Гиполипидемический эффект гуарема менее выражен, чем у холестирамина и колестипола. Противопоказания к назначению гуарема неизвестны. Учитывая свойство препарата задерживать пассаж пищи по кишечнику, видимо, не следует его назначать лицам с атонией кишечника, а также больным, страдающим хроническими колитами. Соблюдение осторожности требуется по отношению к лицам со стенозом пищевода.
Гуарем зарегистрирован в России; он выпускается в виде микрогранул по 5,0 г в пакетике. Начальная доза 2,5 г 2-3 раза в день. Через 1 нед доза может быть увеличена до 5 г 3 раза в день. При постепенном увеличении дозы вероятность побочных эффектов снижается. Гранулы гуарема можно добавлять к различным блюдам или напиткам и принимать с пищей. Доза препарата 15 г в день обычно хорошо переносится, ее увеличение до 20 г в день усиливает основной эффект, но в то же время это ведет к тому, что у половины больных возникают желудочно-кишечные расстройства. Они выражаются появлением метеоризма, боли в животе, дискомфорта, тошноты, рвоты, диареи. В редких случаях эти явления могут быть основанием для отмены препарата.
В качестве заключения можно привести следующее положение из Доклада экспертов Национальной образовательной программы США по холестерина [41]: “Эффективность и безопасность секвестрантов желчных кислот давно и хорошо документированы. Их значение особенно велико у больных с умеренно повышенным ХС-ЛПНП, в пер
вичной профилактике, и когда лекарственная терапия необходима у молодых мужчин и женщин до менопаузы. Они также могут использоваться при тяжелых формах гиперхолестеринемии в комбинации с другими средствами (например, со статинами)”.
При комбинированной гипер- и дислипидемии секвестранты желчных кислот применяются в сочетании с препаратами, эффективно снижающими уровень триглицеридов - с никотиновой кислотой или фиб- ратами.
Фибраты.
К этой группе гиполипидемических средств принадлежат клофиб- рат (атромид, мисклерон, регадрин), гемфиброзил (гевилон, лопид), бе- зафибрат (безалип), фенофибрат (липантил), ципрофибрат (липанор).
Липидкорригирующий эффект производных фибриковой кислоты (фибратов) проявляется, главным образом, в снижении уровня триглицеридов и повышении содержания в крови антиотерогенного ХС- ЛПВП. Снижение уровня холестерина менее выражено. В то же время фенофибрат и ципрофибрат снижают уровень ХС-ЛПНП в большей степени, чем клофибрат, гемфиброзил и безафибрат [25,61,62].
Фибраты оказывают многообразное действие на процессы образования липидов. Они уменьшают синтез триглицеридов, включающихся в состав ХС-ЛПОНП, и увеличивают активность фермента липопроте- инлипазы, который расщепляет ХС-ЛПОНП. Эти два эффекта ведут к уменьшению содержания в крови ХС-ЛПОНП, триглицеридов и, в конечном итоге, к повышению уровня ХС-ЛПВП.
Кроме того, фибраты способны увеличивать активность рецепторов, захватывающих ХС-ЛПНП. Предполагается, что некоторые из них (фенофибрат и безафибрат) снижают активность ГМГ-КоА-редуктазы и уменьшают содержание ХС-ЛПНП в плазме крови, то есть в какой-то мере обладают действием, присущим статинам [63,64].
Показанием к назначению фибратов является повышение уровня три-глицеридов, особенно, в сочетании со снижением уровня ХС- ЛПВП, как с гиперхолестеринемией, так и без нее. По классификации ВОЗ это соответствует IIA, IIB, III, IV и V типам гиперлипопротеине- мии. Клиническими состояниями, делающими предпочтительным назначение фибратов для коррекции дислипидемий, являются инсулин- независимый сахарный диабет и ожирение, когда особенно часто встречается высокая гипертриглицеридемия в сочетании с низким уровнем ХС-ЛПВП. Кроме того, назначение фенофибрата показано больным при сопутствующей гиперурикемии, так как он на 30% снижает уровень мочевой кислоты [25,60].
В России зарегистрированы и разрешены к применению гемфибро- зил, безафибрат, фенофибрат и ципрофибрат.
Гемфиброзил выпускается в таблетках по 450 и 600 мг или в капсулах по 300 мг. Назначается по 600 мг 2 раза в день (утром и вечером) или однократно 900 мг вечером. Максимальная доза — 1500 мг/сут. Препарат следует принимать за 30 мин до еды не разжевывая.
Безафибрат выпускается в таблетках по 200 мг и таблетках пролонгированного действия (ретард) — по 400 мг. Начальная доза — 200 мг 3 раза в день. Таблетки ретард назначаются 1 раз в сутки. После достижения необходимого снижения уровня липидов дозу уменьшают до 200 мг

2. раза в день.

Фенофибрат, липантил 200М — новая микронизированная форма препарата, позволяющая принимать его однократно в сутки. Выпускается в капсулах по 200 мг. По сравнению с другими фибратами, фено- фибрат в наибольшей степени снижает уровень ХС-ЛПНП [61,63]. Кроме того, этому препарату следует отдавать предпочтение у больных с ги- перурикемией и подагрой.
Ципрофибрат — первый пролонгированный фибрат — выпускается в капсулах по 100 мг и принимается по одной капсуле в день. По своей липиднормализующей эффективности он наиболее близок к фенофиб- рату, а по влиянию на содержание в крови ХС-ЛПВП превосходит многие другие фибраты [62].
Противопоказания. В настоящее время считается окончательно установленным факт стимуляции клофибратом образования желчных камней, что привело практически к отказу от его применения. Другие фиб- раты, хотя и повышают литогенность желчи, не приводят к образованию желчных камней. Тем не менее противопоказаниями к назначению фибратов являются желчнокаменная болезнь, заболевания печени, почек и беременность, за исключением случаев, когда они назначаются для профилактики панкреатита, обусловленного высокой гипертригли- церидемией.
Побочные эффекты. Больные обычно хорошо переносят лечение этими препаратами. Однако во время приема фибратов иногда появляются симптомы раздражения желудочно-кишечного тракта: тошнота, дискомфорт в животе, рвота, диарея. Возможно также повышение уровня транс- аминаз, миопатия, лейкопения. Следует упомянуть о возможности появления на фоне приема фибратов аллергических высыпаний, головной боли, бессонницы, фибрилляции предсердий. Вероятность развития побочных действий повышается в случае соч