Радикальные, или нефармакологические методы лечения никогда не следует использовать до тех пор, пока не будет установлено, что активные терапевтические способы либо бессильны в борьбе с гиперлипиде- мией, либо не переносятся пациентом [78]. К радикальным методам относятся экстракорпоральное удаление липопротеинов и, кроме того, операции частичного илеошунтирования, портакавального шунтирования и трансплантация печени. В основном эти методы применяют в случае тяжелой семейной гиперхолестеринемии, хотя иногда, как это обсуждается ниже, к ним прибегают и при лечении пациентов с другими формами гиперлипидемии.
Экстракорпоральное удаление липопротеинов.
Сколь бы ни казались архаичными представления о взаимодействии различных “соков” в организме, древнейшие способы лечения — кро
вопускание, применение мочегонных, слабительных, потогонных средств — существуют по сей день, и им нельзя отказать в эффективности.
В последние 20 лет получила распространение своеобразная отрасль дезинтоксикационных мероприятий — экстракорпоральное очищение крови. Методы, применяемые с этой целью: плазмаферез, плазмафиль- трация, гемо- и плазмасорбция — по результативности и, по-видимому, по механизму действия близки между собой.
Эффективное применение плазмафереза описывается при большом количестве самых разнообразных по этиологии и патогенезу заболеваний, в том числе при гиперхолестеринемии, резистентной к медикаментозному лечению.
Плазмаферез впервые был использован для лечения пациентов с семейной гиперхолестеринемией в 1974 году в больнице Хаммерсмита в Лондоне [78] и впоследствии был взят на вооружение в клиниках всего мира. Первоначально в качестве замещающей жидкости пациентам вводили свежезамороженную плазму, но затем вместо нее стали применять белковую фракцию плазмы. Традиционная методика плазмафереза в настоящее время заключается в замещении 2-3 л плазмы 5%-ным раствором альбумина (65-75%) и физиологическим раствором натрия хлорида (25-35%) с добавлением калия хлорида в концентрации до 3 ммоль/л. Повторяющиеся с 2-недельным интервалом процедуры плазмафереза позволяли снизить уровень холестерина в крови с 400 до 150 мг/дл [78]. Кроме гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, неселективный плазмаферез может быть весьма эффективен в других обстоятельствах, особенно при лечении тяжелых гипертриглицеридемий.
Плазмаферез хорошо переносится больными и в значительной степени лишен побочного действия, однако, какие бы успехи ни демонстрировал этот метод, вполне очевидно, что он достаточно груб, так как не обладает избирательностью, и во время процедуры удаляются не только атерогенные липопротеины, но и белки, минеральные соли, факторы свертывания, а также антиатерогенные ХС-ЛПВП.
Метод каскадной плазмафильтрации, предложенный японскими учеными [79], основан на последовательном применении двух мембранных фильтров с различными размерами пор. Первый фильтр с большими размерами пор отделяет плазму от клеточных элементов. Затем плазма поступает во второй фильтр с меньшими размерами пор, разделяясь при этом на 2 фракции в зависимости от типа применяемых мембран. Антиатерогенные ЛПВП имеют размер частиц в среднем 10 нм, они беспрепятственно минуют второй фильтр и вместе с эритроцитами в составе других компонентов плазмы возвращаются пациенту. Липопротеины ате- рогенных классов (ЛПНП и ЛПОНП) гораздо больше размерами (30-40 нм), чем ЛПВП, поэтому они задерживаются на втором фильтре, откуда
и удаляются.
При этом методе лечения удаляется до 55% ОХС и ХС-ЛПНП. Кроме того, в результате снижения фибриногена в плазме [79] уменьшается риск возникновения инфарктов миокарда и инсультов.
В последнее время плазмаферез и гемосорбция уступают место иммунологическим методам лечения гиперлипидемии с применением высокоселективных сорбентов.
ЛПНП-аферез представляет собой иммуноадсорбционный метод селективного связывания и экстракорпорального удаления атерогенных липопротеинов из плазмы крови. При проведении этой процедуры пациента подключают к системе экстракорпорального кровообращения, которая, посредством плазмафильтров или проточных плазмасепарато- ров центрифужного типа, разделяет кровь на клеточные элементы и плазму, поступающую в иммуносорбционную колонку. В качестве иммуносорбента используется гель нерастворимой полисахаридной матрицы агарозы (или сефарозы) с ковалентно привязанными моноспеци- фическими поликлональными бараньими антителами против ЛПНП плазмы человека. После перфузии через иммуносорбционные колонки очищенная плазма соединяется с эритроцитами и возвращается пациенту.
Процесс иммуносорбции обычно проводится на двух колонках. Частота процедур зависит от концентрации холестерина в плазме больного. Главное преимущество этого метода - его высокая специфичность, так как иммуносорбенты практически не удерживают ЛПВП. В то же время за один цикл ЛПНП-афереза каждая колонка объемом 400 мл связывает до 7 г ХС-ЛПНП [78].
В настоящее время к проведению ЛПНП-афереза определены следующие показания [80]: 1) у пациентов с гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии; 2) при первичной профилактике ИБС у молодых пациентов с гиперхолестеринемией, а также на ранних стадиях ИБС у больных с отягощенной наследственностью в том случае, если уровень ХС-ЛПНП не удается снизить ниже 200 мг/дл (5,2 ммоль/л) путем назначения диеты и максимальной лекарственной гиполипиде- мической терапии; 3) при вторичной профилактике ИБС у пациентов с рефрактерной гиперхолестеринемией, когда уровень ХС-ЛПНП не удается снизить ниже 135 мг/дл (3,5 ммль/л) с помощью диеты и гиполипидемических препаратов. Следует добавить, что этот вид лечения показан также больным с гетерозиготной формой семейной гиперхолес- теринемии, у которых проведение медикаментозной гиперлипидеми- ческой терапии по каким-либо причинам невозможно.
Все существующие методы ЛПНП-афереза приводят также к значительному снижению липопротеина (а) [81], который представляет собой вариант ЛПНП и обладает высокой атерогенностью, особенно при
сопутствующем увеличении уровня ХС-ЛПНП [68,78].
Как указывалось выше, в октябре 1991 г. в нашем Институте была организована липидная клиника, оснащенная аппаратурой для ЛПНП- афереза, необходимой диагностической аппаратурой для проведения биохимических исследований, современными гиполипидемическими лекарственными средствами, и к настоящему времени мы располагаем результатами более, чем 5-летнего наблюдения за больным семейной гиперхолестеринемией, получавшим комбинированное лечение с использованием ЛПНП-афереза и гиполипидемических препаратов разных классов. Приводим это клиническое наблюдение [82].
Больной П., 1946 года рождения, поступил в нашу клинику в марте 1992 г., был направлен из г. Новосибирска в связи с высокой гиперхолестеринемией, резистентной к медикаментозной терапии. С 1987 г. страдает ИБС, стенокардией напряжения II функционального класса, в прошлом дважды (1987, 1991 гг.) перенес острый инфаркт миокарда. Из семейного анамнеза удалось установить, что у матери и старшей сестры также были обнаружены гиперхолестеринемия, ИБС и ксантоматоз.
При объективном обследовании больного прежде всего обращал внимание выраженный параорбитальный ксантоматоз с оранжевым оттенком. На ЭКГ — рубцовые изменения задних и переднеперегородочных отделов левого желудочка. При велоэргометрии толерантность к физической нагрузке — 50 Вт. С помощью ультразвуковой ангиографии вы-
Таблица 5.17
Динамика основных клинических, инструментальных и биохимических
показателей больного П.

Показатель	1992г.	1997г.
Количество приступов стенокардии	2-3 в сутки	1-3 в месяц
Потребление нитроглицерина	4-6 таб/сут	2-4 таб/мес
Толерантность к физической нагрузке, Вт	50	75
УЗИ сердца: ФВ, %	38	42
УЗИ сонных, подвздошных и бедренных артерий	Динамика отсутствует
Коронаровентрикулография	Динамика отсутствует
Принимаемые антиангинальные препараты	Нитраты+АК+БАБ	Коринфар-ретард 20 мг/сут
ОХС, ммоль/л	7,5-8,7	4,8-5,2
ХС-ЛПНП, ммоль/л	6,8-7,1	3,6-4,2
Триглицериды, ммоль/л	1,4-1,6	1,2-1,4
ХС-ЛПВП, ммоль/л	0,8-1,0	1,2-1,5

Примечание: АК- антагонисты кальция; БАБ - бета-адреноблокаторы.
явлен стенозирующий атеросклероз левой внутренней сонной артерии и обеих общих подвздошных артерий. По данным коронаровентрику- лографии были обнаружены: гипокинезия задней стенки левого желудочка, субтотальный стеноз передней нисходящей артерии, окклюзия правой коронарной артерии; суммарное поражение артерий сердца — 104%. Исследование липидов плазмы: ОХС — 337 мг/дл (8,7 ммоль/л), ХС-ЛПНП — 275 мг/дл (7,1 ммоль/л), триглицериды — 124 мг/дл (1,4 ммоль/л),              ХС-ЛПВП              —
38,7 мг/дл (1,0 ммоль/л).
С апреля 1992 г. больному проводятся сеансы ЛПНП-афереза в режиме терапевтического плазмообмена [78,80] с использованием плаз- масепаратора “Cobe Spectra” (США) и двух иммуносорбционных колонок отечественного производства ПКАТ-400 (поликлональные антитела). За один сеанс ЛПНП-афереза сепарировали около 2000 мл плазмы.
В течение первого года процедуры ЛПНП-афереза проводили через каждые 2 недели. Исследование скорости восстановления уровня ОХС после первых 30 процедур ЛПНП-афереза показало, что в начале лечения содержание ОХС возвращалось к исходному уровню (7,6-8,7 ммоль/ л) на 13-й день после каждой процедуры, спустя 12 мес лечения скорость восстановления конценрации ОХС в плазме крови несколько замедлилась.
При достижении в июле 1993 г. уровня ОХС до процедуры 5,2 ммоль/л с целью уменьшения экстракорпорального вмешательства и потенцирования гиполипидемического эффекта к лечению ЛПНП-аферезом был добавлен ловастатин в дозе 40 мг/сут. Динамическая оценка скорости восстановления содержания в крови ОХС и ХС-ЛПНП позволила увеличить до 7 нед интервал между очередными процедурами ЛПНП- афереза. Надо заметить, что по данным контрольной коронарографии (1993 г.) особой динамики отмечено не было, во всяком случае, стено- зирование коронарных артерий не прогрессировало [82].
Указанное выше комбинированное лечение через 1 год привело к значительному снижению содержания в плазме ОХС и ХС-ЛПНП, однако уровни триглицеридов и ХС-ЛПВП практически не изменились. В связи с этим после 51 процедуры ЛПНП-афереза к комбинированному лечению был добавлен эндурацин в дозе 500 мг/сут для повышения фракции ЛПВП и снижения соотношения ХС-ЛПНП / ХС-ЛПВП. Такой подход позволил увеличить интервалы между процедурами ЛПНП- афереза до 9 нед, что в сочетании с приемом ловастатина в дозе 40 мг/сут и эндурацина 500 мг/сут дает возможность сохранять сравнительно низкий уровень холестерина в плазме.
К настоящему времени состояние больного значительно улучшилось (табл. 5.17): уменьшилась выраженность стенокардии, повысилась физическая работоспособность, ксантомы, к сожалению, полностью не рас
сосались, однако вместо оранжевого приобрели белесоватый оттенок.
Таким образом, приведенное клиническое наблюдение свидетельствует, что оптимальная комбинация экстракорпорального и медикаментозного лечения тяжелой, в данном случае семейной, гиперхолесте- ринемии является достаточно эффективной и позволяет предотвратить прогрессирование атеросклеротического процесса и его клинических проявлений.
В перспективе представляется оправданным создание сети липидных клиник, оснащенных необходимым оборудованием для селективного удаления атерогенных липопротеинов. Разработка и создание более дешевых сорбентов, развитие биотехнологического способа производства моноклональных антител, создание сорбентов работающих на физико-химических принципах, но с высокой селективностью по отношению к ЛПНП, сделали бы этот вид лечения более доступным.
Хирургические приемы.
Частичное илеошунтирование для лечения гиперхолестеринемии было впервые предложено H.Buchwald в 1964 году, и к настоящему времени в отношении этого хирургического метода накоплен наибольший опыт. Операция заключается в выключении большей части (концевой трети              или
200 см) подвздошной кишки путем ее отсечения, закрытия дистального сегмента и наложения анастомоза конец в бок между ее проксимальным отделом и начальным участком толстой кишки.
Основным результатом этой операции является 4-кратное усиление экскреции желчных кислот, вызывающее повышение катаболизма холестерина в печени через образование желчных кислот и компенсаторное увеличение скорости синтеза холестерина, в итоге возрастает его экскреция через кишечник [78,83].
Частичное илеошунтирование проводят, как правило, пациентам, страдающим гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии. В результате такой операции уровень ХС-ЛПНП в крови снижается на 36% [78]. Попытка использовать эту операцию в качестве метода лечения гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии принесла разочарование: иногда уровень сывороточного холестерина даже повышался, поэтому G.Thompson не рекомендует ее проводить пациентам с гомозиготной гиперхолестеринемией [78].
Довольно большое число больных (около 10%) не переносит операцию частичного илеошунтирования, и из-за упорной диареи или периодической боли в животе им приходится повторять операцию с целью восстановления нормального пассажа кишечного содержимого. Другим недостатком операции является необходимость пожизненных ежемесячных инъекций витамина В12 в связи со снижением его абсорбции в ки
шечнике.
Альтернативой этой операции в настоящее время служат гиполипи- демические препараты и нехирургические методы, комбинация которых может быть с успехом применена в большинстве случаев тяжелой гиперхолестеринемии [76,80,82].
Портакавальное шунтирование впервые применили в 1973 году для лечения пациентки с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, и в дальнейшем именно эта форма тяжелых нарушений липидного обмена служила основным показанием для проведения подобных операций. Снижение уровня ХС-ЛПНП в послеоперационном периоде составляло 18-60% [78].
Эта довольно простая, с точки зрения хирургической техники, операция привлекательна тем, что она способна противодействовать, по крайней мере, одной метаболической аномалии, характерной для гомозиготной гиперхолестеринемии, а именно, повышенному синтезу ХС- ЛПНП вследствие значительного уменьшения кровотока через печень.
После операции портакавального шунтирования нередко развивался тромбоз шунта, возникали незначительные аномалии функции печени и описан один случай печеночной энцефалопатии. Одним из недостатков данной процедуры является невоспроизводимость эффекта операции [78], и в настоящее время портакавальное шунтирование считается устаревшим методом лечения гиперхолестеринемии.
Трансплантация печени считается самым действенным способом лечения гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии, позволяющим почти полностью нормализовать показатели липидного обмена, включая аполипопротеины и липопротеин (а) [84].
Первая успешная трансплантация нормальной донорской печени 7летней пациентке с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией была произведена в 1984 году. Операция привела к снижению уровня сывороточного холестерина от 25 до 7 ммоль/л, что сопровождалось регрессией сухожильных ксантом. Последующая стимуляция экспрессии рецепторов ЛПВП в донорской печени с помощью ловастатина привела к полной нормализации уровней ОХС и ХС-ЛПНП в плазме крови у этой пациентки [78].
С тех пор опубликованы сообщения еще о трех случаях успешной трансплантации печени, при этом максимальная послеоперационная продолжительность жизни составила 9 лет [86]. Тем не менее эта операция не получила широкого распространения из-за сложности ее выполнения и высокого риска послеоперационных осложнений, особенно, когда производится одновременно с трансплантацией сердца (в 3 из 4 успешных случаев трансплантацию печени сочетали с трансплантацией сердца). Основным недостатком операции является необходимость длительного применения иммунодепрессантов.
Таким образом, хотя в настоящее время для лечения больных с тяжелой гиперлипидемией имеется несколько методов, в большинстве случаев снижение уровня ХС-ЛПНП вполне достижимо назначением диеты и гиполипидемических препаратов. Значительное и длительное понижение содержания атерогенных липопротеинов в плазме крови у больных атеросклерозом будет ассоциироваться с замедлением прогрессирования и регрессией сосудистых поражений.