Со времени определения основ генома человека молекулярная генетика постепенно вошла во многие области медицины. Сердечно-сосудистая медицина не является исключением. Понимание молекулярных детерминант ССЗ началось с исследований так называемых моногенных
заболеваний, на примерах которых было показано, что гены/белки, являющиеся причиной генетически обусловленных заболеваний сердца, принадлежат к трем основным функциональным классам: структурные, регуляторные и участвующие в генерации и проведении электрического возбуждения. Очевидно, что мутации структурных белков ассоциированы с органическими кардиомиопатиями (дилатационной, гипертрофической, аритмогенной кардиомиопатией ПЖ и др.), в то время как белки, обеспечивающие процессы возбуждения в сердце, преимущественно ассоциированы с наследственными нарушениями ритма (синдром удлиненного интервала Q-T, катехоламинергическая тахикардия, синдром Бругада и т.д.). Наконец, нарушения структуры регуляторных белков (шаперонов, вторичных мессенджеров, белков, вовлеченных в процесс сигнальной трансдукции) могут быть связаны либо с органическими изменениями, либо с нарушениями ритма в здоровом сердце. Более того, очевидно, что, за некоторым исключением, все моногенные заболевания сердца характеризуются значительной "двусторонней" гетерогенностью:
один и тот же клинический фенотип может быть вызван различными генами/мутациями;
один и тот же ген (и, в некоторых случаях, даже одна и та же мутация) может приводить к развитию различных клинических фенотипов.
Параллельно с возрастающим пониманием гетерогенности этих заболеваний пришло и осознание того, как наилучшим образом можно использовать результаты генетических исследований для подбора и индивидуализации терапии и стратификации риска. Таким образом, клинический подход, определяемый генотипом, постепенно входит в практику лечения ССЗ.
Еще одним важным направлением в области генетики ССЗ являются исследования, направленные на раскрытие генетической детерминанты комплексных заболеваний: таких как ИБС и артериальная гипертензия. В развитии этих заболеваний важную роль играют как факторы внешней среды, так и генетическая составляющая. Последнее неоспоримо подтверждается фактом наследственной предрасположенности к данным заболеваниям. Однако такая прерасположенность, как правило, является полигенной и лишь в исключительных случаях обусловлена мутацией конкретного гена. Двусторонний принцип в данном случае проявляется в виде сочетания инициирующего фактора, обусловленного генотипом, и влияния факторов внешней среды на протяжении определенного периода времени.
В настоящей главе будет представлено современное видение генетических детерминант как моногенных, так и полигенных ССЗ и освещена их генетическая гетерогенность и механизмы трансформации генотипа в клинический фенотип.