Моногенные заболевания выступают результатом модификаций одного конкретного гена во всех клетках организма. Будучи относительно редкими, они, однако, поражают миллионы людей во всем мире. По оценкам ученых, более 10 000 заболеваний человека являются моногенными.
Чисто генетические заболевания вызваны единичным дефектом в конкретном гене человека.
Моногенные заболевания носят доминантный или рецессивный характер и могут иметь пять основных типов наследования.
Аутосомно-доминантный тип. Поражаться могут любые хромосомы, кроме Х или Y. Одного мутантного аллеля достаточно для развития фенотипа. Вероятность его передачи потомству составляет 50%, проявляясь как у мужчин, так и у женщин.
Аутосомно-рецессивный тип. Болезнь клинически проявляется только у гомозиготных носителей (необходимо присутствие двух мутантных аллелей), в то время как гетерозиготные индивидуумы считаются здоровыми носителями либо обнаруживают крайне мягкие проявления заболевания. Вероятность получения двух дефектных аллелей/генов (одного от отца, другого от матери) составляет 25%. Из всего потомства половина получает только один дефектный аллель (гетерозиготы), а 25% получают два нормальных аллеля (гомозиготы).
Х-связанный доминантный тип. Заболевание проявляется как у мужчин, так и у женщин, но передача от мужчины к мужчине невозможна. Мужчины с этим заболеванием имеют 100% вероятность передачи его дочерям. Вероятность передачи дефектного аллеля от женщины к женщине составляет 50%.
Х-связанный рецессивный тип. Женщины-геторозиготы являются здоровыми носителями патологического аллеля, и 50% их сыновей имеют клинические проявления заболевания.
Передача заболевания от женщины к женщине невозможна, но 50% дочерей являются скрытыми
носителями. Сыновья пораженных мужчин будут здоровыми, в то время как дочери будут являться здоровыми гетерозиготами (носителями).
Митохондриальный тип (наследование по материнской линии). Этот тип наследования относится к заболеваниям, связанным с митохондриальной ДНК. Поскольку митохондрии присутствуют только в ооцитах и отсутствуют в участвующей в оплодотворении части клеток спермы, только женщины могут передать заболевание потомству.
В генетике довольно много специфических терминов, наиболее распространенные из которых перечислены в блоке 9.1.
Блок 9.1. Часто используемые генетические термины
Аллель - альтернативная форма одного и того же гена; любая из нескольких мутантных форм гена.
Alu-повторы - наиболее распространенные диспергированные по геному ДНК повторы, составляющие 5% всей человеческой ДНК. Название происходит от названия эндонуклеазы рестрикции Alu, способной разрезать данные последовательности.
Аутосома - любая ядерная хромосома, кроме X- и Y-хромосом.
Анализ Байеса - математический метод усовершенствования оценки повторного риска с учетом других известных факторов.
Носитель - человек, обладающий гетерозиготностью по какому-то отдельному гену, несущему доминантный и рецессивный аллель.
Хромосома - в эукариотическом ядре нитевидная структура, состоящая из хроматина; несет генетическую информацию, выстроенную в линейной последовательности.
Сцепленные гены - гены, расположенные близко друг к другу на хромосоме, часто экспрессируются вместе.
Делеция - хромосомная перестройка, при которой происходит выпадение участка хромосомы из ее интерстициальной части, а следовательно, потеря генетического материала.
Доминантный аллель - аллель, который определяет фенотип, в гетерозиготном состоянии (в отличие от рецессивного аллеля). Замечено, что пораженный болезнью родитель передает ее 50% своих детей, например в случае семейной гиперхолестеринемии и гипертрофической кардиомиопатии.
Экзон - участок гена, который кодирует отдельные фрагменты белка. Обычно гены содержат множество экзонов, которые вместе формируют так называемую "кодирующую последовательность", т.е. участок ДНК, который кодирует весь белок. Оставшиеся последовательности гена имеют регуляторные (или же неизвестные) функции.
Эффект основателя - обнаруживается в случае, когда распространенность редкой болезни достигает высокой частоты в определенной популяции, которая недавно была расширена за счет иммиграции, например, в случае семейной гиперхолестеринемии в группе африканеров в Южной Африке.
Генетическая карта - схема взаимного расположения генов на хромосоме (в группе сцепления) и их распределения по разным хромосомам, как правило, включающая данные об относительном удалении генов друг от друга (генетические расстояния).
Генетический скрининг - тестирование групп людей для идентификации дефектных генов, способных вызывать наследственные заболевания.
Генетическая вариабельность - фенотипическое различие черт в популяции, возникающее благодаря генетической разнородности.
Геном - совокупность генов гаплоидного набора хромосом данного вида; вся ДНК человека, включающая 44 аутосомы, 2 половых хромосомы и митохондриальную ДНК.
Сканирование генома - анализ, позволяющий выявить все известные генетические вариации целого генома в одном эксперименте, делает возможным идентификацию новых генетических локусов. Для этого метода используются коммерческие "чипы", содержащие большое количество различий по нуклеотидам (более 1 000 000), расположенных по длине всех хромосом. Может быть использован для сравнения частоты аллелей с единичными нуклеотидныим заменами в контрольной и исследуемой группах или в исследовании по поиску ассоциаций с различными показателями, такими как ХС плазмы крови.
Генотип - генетическая конституция организма, имеющая проявление в своем фенотипе.
Закон Харди-Вайнберга -закон популяционной генетики: в популяции бесконечно большого размера, в которой не действует отбор, не идет мутационный процесс, отсутствует обмен особями с другими популяциями, не происходит дрейф генов, все скрещивания случайны - частоты генотипов по какому-либо гену (в случае если в популяции есть два аллеля этого гена) будут поддерживаться постоянными из поколения в поколение.
Гетерозигота - присутствие двух аллелей, различных для данного гена.
Гомозигота - присутствие идентичных аллелей в одном или более локусах гомологичных сегментов хромосом.
Гены домашнего хозяйствования - гены, экспрессирующиеся во всех клетках и обеспечивающие функционирование, необходимое для существования всех типов клеток.
Неполная пенетрантность - ген присутствует, но экспрессируется не у всех носителей этого гена.
Интрон - участок ДНК (между экзонами), транскрибируется в ядерной РНК, но удаляется при последующем процессинге в матричной РНК.
Сцепление - большая ассоциация при наследовании двух или более не аллельных генов, чем ожидается от независимых генов; гены связаны, потому что они находятся на одной и той же хромосоме.
Локус - определенное место на хромосоме, где расположен ген.
Lod-показатель - логарифм величины отношения вероятностей (сцепления и несцепления генов). Количественный показатель сцепления генов, используемый в случаях отсутствия исчерпывающей информации по наследованию данных генов в больших родословных.
Мутагенез - процесс, при котором гены подвергаются структурному изменению.
Миссенс-мутация - мутация, приводящая к образованию миссенс-кодона, кодона с новым кодирующим смыслом - в результате в полипептид в соответствующем месте включается иная аминокислота, что часто приводит к нарушению функций данного полипептида.
Нонсенс-мутация - мутация, в которой кодон изменен на стоп-кодон, что приводит к усеченному белковому продукту.
Фенотип - наблюдаемые особенности организма, полученные в результате взаимодействия генотипа организма с окружающей средой.
Полиморфизм - присутствие в популяции вариантов последовательностей ДНК в популяции с частотой gt;1%, например варианты гена аполипопротеина E (ApoE) - ApoE3, E2, E4.
Редкий вариант - присутствие в популяции вариантов последовательностей ДНК в популяции с частотой lt;1%, например любая из мутаций, вызывающих семейную гиперхолестеринемию или гипертрофическую кардиомиопатию в европейских популяциях.
Рецессивный - ген, который проявляется фенотипически только в гомозиготном состоянии, но может быть замаскирован в присутствии доминирующего аллеля. Может быть детектирован в случае, когда у здоровых родителей рождается пораженный ребенок, например, в случае муковисцидоза.
Рекомбинация - естественный процесс расхождения и сборки ДНК-цепей для получения новых комбинаций генов и, таким образом, формирования генетических вариаций. Кроссинговер генов происходит во время мейоза.
Полиморфизм по одному нуклеотиду - отличия последовательности ДНК размером в один нуклеотид (A, T, G или С) в геноме (или в другой сравниваемой последовательности) представителей одного вида или между гомологичными участками гомологичных хромосом индивида.
Черта - любая обнаруживаемая фенотипическая собственность организма.
Транскрипция - синтез молекулы РНК на матрице молекулы ДНК с помощью фермента РНК- полимеразы путем достраивания комплементарных пар оснований. Происходит в ядре эукариотических клеток.
Трансляция - формирование полипептидной цепи со специфической аминокислотной последовательностью на матрице матричной РНК. Происходит на рибосомах в цитоплазме эукариотической клетки.
Транслокация - изменение хромосомы, приводящее к смене расположения участков хромосомы внутри генома, но не меняющее общее количество присутствующих генов
Трансгенный организм - организм, геном которого включает чужеродный генетический материал, внесенный с использованием методов генной инженерии. Данные чужеродные гены будут экспрессироваться в потомстве.
В дополнение к знанию определения моногенных заболеваний важно понимать, что их клинические проявления могут варьировать от одного пациента к другому даже при одном и том же генетическом дефекте. Этот феномен обусловлен различной экспрессивностью заболеваний (степенью, в которой данное генетическое заболевание или состояние проявляется у индивидуума, определяемой различиями в силе и природе признаков среди индивидуумов с одной и той же генетической мутацией) и неполной их пенетрантностью (когда отношение числа имеющих клиническую картину заболевания к числу индивидуумов-носителей данного генетического дефекта, составляет менее единицы). Пенетрантность может также зависеть от времени: фенотип прогрессивно ухудшается с годами, поскольку накапливаются повреждения органов, вызванные генетическим дефектом. Так происходит, например, в случае гипертрофической, дилатационной и аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, при которых пенетрантность заболевания может достигать 100%, если продолжительность жизни пациентов оказывается достаточной долгой.
Целью передовых научных исследований является идентификация генетических детерминант описанных различий в экспрессивности и пенетрантности. Работа исследователей специфично нацелена на выявление ассоциации между общими генетическими вариантами (полиморфизма по одному нуклеотиду) и клиническими проявлениями заболевания. В самом деле, очевидно, что помимо первичных (патогенетических) мутаций, которые необходимы и достаточны, чтобы вызвать заболевание, полиморфизм по одному нуклеотиду (который сам по себе не является ни достаточным, ни необходимым для развития заболевания) играет значимую роль путем модулирования клинической картины моногенных заболеваний. Роль полиморфизма по одному нуклеотиду кратко обрисована в данной главе на примере гипертрофической кардиомиопатии или наследственных нарушений ритма, по которым собран большой объем подобных данных.
Следует отметить, что, несмотря на гетерогенность причин и клинических проявлений наследственных заболеваний, генетическое тестирование имеет непосредственное значение для клинической практики: оно дает возможность постановки точного диагноза, в том числе у асимптомных носителей (т.е. досимптомной диагностики). Более того, при некоторых заболеваниях идентификация мутаций имеет основное значение для стратифи-ка-ции риска и терапии пациентов. К сожалению, в некоторых случаях генетическая гетерогенность настолько велика, что наладить адекватную стратегию генетического тестирования с учетом доступных на сегодняшний день технологий практически невозможно. В табл. 9.1 приведена клиническая значимость генетического тестирования при различных моногенных заболеваниях.
Таблица 9.1. Клиническая значимость генетического тестирования при моногенных заболеваниях сердца

Заболевание	% успеха	Идентификация носителей/диагностика	Оценка степени риска развития	Прогноз	Терапия
Синдром Марфана	80-90	+	+	-	-
Гипертрофическая кардиомиопатия	60-65	+	+	+/-	-
Синдром удлиненного интервала Q-T	60-65	+	+	+	+
Катехоламинергическая полиморфная ЖТ	50	+	+	+/-	-
Синдром Нунана	40	+	+	-	-
Синдром Бругада	20	+	+	-	-

Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ	lt;10	+	+	-	-
Дилатационная кардиомиопатия	Нет данных	+	+	-	-

Примечание. Представлены только те случаи, для которых доступны эпидемиологические данные.