Катехоламинергическая полиморфная ЖТ вызывает интерес многих исследователей, и сейчас клиническая сущность этого заболевания достаточно хорошо изучена.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
ЭКГ покоя у больных с катехоламинергической полиморфной ЖТ не содержит специфических характеристик, за исключением синусной брадикардии, отмеченной у некоторых пациентов. АВ- проводимость регистрируется в пределах нормы, сигнал-усредненная ЭКГ не содержит значительных отклонений.
Специфическим инициирующим фактором аритмии при катехоламинергической полиморфной ЖТ выступает физическая нагрузка или сильные эмоции. Тесты со ступенчатым увеличением нагрузки показывают, что желудочковая и наджелудочковая аритмии усиливаются с возрастанием нагрузки. Если пациенты продолжают упражнение, длительность периодов ЖТ прогрессивно возрастает и аритмия может стать постоянной. Часто отличительным проявлением аритмии, связанной с катехоламинергической полиморфной ЖТ, является разворот на 180° по оси соседних комплексов QRS - так называемая двунаправленная ЖТ, хотя в некоторых случаях отмечается полиморфная ЖТ. Относительно распространены НЖТ и ФП (см. рис. 9.10).
Согласно эпидемиологическим данным из одного из крупнейших в мире регистра катехоламинергической полиморфной ЖТ, до 60% пациентов пережили хотя бы одно кардиальное событие до 40 лет, при этом 30% этих событий - остановка сердца или ВСС на почве данной тахикардии. Поэтому эта патология считается опасным нарушением, требующим внимания и контроля, последующего врачебного наблюдения. Для контроля аритмий, вызванных нагрузкой, часто эффективными являются p-адреноблокаторы (надолол по 1-2 мг/кг в день, метопролол по 24 мг/кг в день). Воспроизводимость аритмий делает очень ценной использование стрессовой нагрузки для титрования их дозы при длительном ведении больного. Однако для части пациентов более мощным инициирующим фактором являются сильные эмоции. Так, ХМ также выступает мощным инструментом для диагностики и лечения катехоламинергической полиморфной ЖТ. У 29% пациентов терапия p-адреноблокаторами (в максимально переносимых дозах) не обеспечивает полной защиты [84]. Поскольку не существует других достаточно эффективных медикаментов, у таких больных целесообразно использование ИКД. В отдельных докладах предполагается, что блокаторы кальциевых каналов могут создавать дополнительную защиту, но эти данные требуют подтверждения при исследовании большего числа случаев.
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВАНИЯ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
Гены и локусы, ассоциированные с фенотипом катехоламинергической полиморфной ЖТ, указаны в табл. 9.7. На основе данных генетического картирования молекулярный скрининг выявил мутации RyR2 в 4 семьях, обозначив ген RyR2 в качестве причины аутосомно-доминантной формы данной тахикардии [85]. Роль рианодинового рецептора миокарда в качестве причины катехоламинергической полиморфной ЖТ была подтверждена несколькими исследователями в течение последних 6 лет. Недавний анализ опубликованных мутаций RyR2 показал, что они кластируются в 25 экзонах, кодирующих 4 дискретных домена белка RуR2: домен I (аминокислота АА 77-466), домен II (АА 2246-2534), домен III (АА 3778-4201) и домен IV (АА 4497-4959), (DI-DIV). Эти кластеры образованы высококонсервативной среди различных видов последовательностью аминокислот и считаются функционально важными.
Вскоре после идентификации мутаций RyR2 при аутосомно-доминантной форме катехоламинергической полиморфной ЖТ Лахат (Lahat) и его коллеги картировали ген рецессивной формы на хромосоме 1р23-21 и затем выявили мутацию в гене сердечного кальсеквестрина (САSQ2) [87]. CASQ2 - белок, связывающий Са2+, находящийся в терминальных цистернах саркоплазматического ретикулума. Кальсеквестрин совместно с триадином и юнктином относится к макромолекулярному комплексу, регулирующему высвобождение саркоплазмического Са2+ в кардиомиоцитах. Показано, что мутации CASQ2 обнаруживаются приблизительно у 2% пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ.
Биофизическая значимость мутаций RyR2 и CASQ2 широко изучена in vitro и на моделях трансгенных животных [88-91].Несмотря на существование множественных функциональных отклонений, общим итоговым следствий мутаций RyR2 является повышенный уровень высвобождения Са2+ из саркоплазматического ретикулума, что способствует развитию следовых деполяризаций и инициирует аритмию (рис. 9.11).
А              8

Рис. 9.11. Отсроченная постдеполяризация (А) и триггерная активность (Б), вызванная адренергической стимуляцией миоцитов, изолированных из трансгенных мышей, которые несли мутацию RyR2 R4496C, найденную у нескольких пациентов с катехоламинергической полиморфной ЖТ. RyR2, взаимодействуя с рианодином, ингибирует как отсроченную последеполяризацию, так и триггерную активность (В). Стрелки показывают навязанные стимулы.