Число генов, способных вызывать удлинение интервала Q-T и нарушения ритма, постоянно растет. Интересно, что различные варианты синдрома включают фенотипы, отличные от удлиненного интервала Q-T, аритмий и ВСС. Кроме того, хотя синдром удлиненного интервала Q- T изначально считался изолированной сердечной каналопатией, на сегодняшний момент ясно, что к развитию этого заболевания могут приводить и гены, не кодирующие ионные каналы. С другой стороны, все еще актуальной является концепция, полагающая, что гены, ответственные за синдром удлиненного интервала Q-T, влияют на ионные токи непосредственно (мутации ионных каналов) или опосредованно (белки-шапероны и другие модуляторы). Мутации в генах, кодирующих калиевые каналы, таких как KCNQ1 (синдром удлиненного интервала Q-T, вариант 1) и KCNH2 (вариант 2), и в гене, кодирующем натриевый канал SCN5A (вариант 3), были обнаружены первыми среди генетических причин синдрома удлиненного интервала Q-T. Варианты синдрома удлиненного интервала 1-3 составляют более 90% всех случаев данной патологии с известным генотипом [38], поэтому большая когорта пациентов, страдающих одним из трех вариантов этого заболевания, стала доступна для исследований корреляций генотипа и фенотипа.
В настоящее время определены 12 генов синдрома удлиненного интервала Q-T (см. табл. 9.6, рис. 9.4). Некоторые из этих генов (кодирующие белки анкирин-В, кавеолин-3, белки, фиксирующие А- киназу и синтропин) вызывают синдром удлиненного интервала Q-T, изменяя внутриклеточную локализацию белка, пропускную способность ионных каналов, ответ на симпатическую стимуляцию или нитрозилирование ионного канала [41-43]. Другие гены вызывают внесердечные нарушения. Так, мутация CACNA1C вызывает синдром Тимоти - высоколетальный и редкий вариант, включающий сочетание удлиненного интервала Q-T с желудочковыми аритмиями, врожденными пороками сердца (открытое овальное окно, тетрада Фалло), нарушениями развития, аутизмом и нарушениями развития лицевого скелета. Мутация KCNJ2 вызывает синдром
Андерсена: удлиненный интервала Q-T, аритмии, преходящий паралич и нарушения формирования лицевого скелета (см. табл. 9.6).
ОЦЕНКА РИСКА И ЛЕЧЕНИЕ
В последние несколько лет были очерчены различные свойства трех наиболее часто встречающихся аутосомно-доминантных варианта синдрома удлиненного интервала Q-T (LQTS 13). Корреляция генотип-фенотип для остальных генов часто может быть сведена к результирующему дефекту ионного тока (табл. 9.7).
Таблица 9.7. Генетические локусы и гены, участвующие в развитии аритмогенных заболеваний

Названи е гена	Название локуса	Локус хромосо мы	Тип наследован ия	Белок	Функциональны й эффект	Фенотип
Названи е гена	Название локуса	Локус хромосо мы	Тип наследован ия	Белок	Функциональны й эффект	Фенотип
KCNQ1	LQTS1	11 p15.5	Аутосомно- доминантн ый	IKs а- субъединица калиевого канала	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T
	JLN1		Аутосомно- рецессивн ый	(KvLQT 1)	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T, глухота
	SQT2		Аутосомно- доминантн ый		Приобретение функций	Укороченный интервал Q-T
	AF1		Аутосомно- доминантн ый		Приобретение функций	ФП
KCNH2	LQTS2	7q35-q36	Аутосомно- доминантн ый	W а- субъединица калиевого канала	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T
	SQT1		Аутосомно- доминантн ый	(HERG)	Приобретение функций	Укороченный интервал Q-T
	AF2		Аутосомно- доминантн ый		Приобретение функций	ФП
SCN5A	LQT3	3p21	Аутосомно- доминантн ый	Сердечная а- субъединица натриевого канала (Nav 1.5)	Приобретение функций	Удлиненный интервал Q-T
	BrS1		Аутосомно- доминантн ый		Потеря функций	Синдром Бругада
	AF3		Аутосомно- доминантн		Потеря	ФП

			ый		функций
	PCCD		Аутосомно- доминантн ый		Потеря функций	Дефект системы проведения
	SSS		Аутосомно- доминантн ый		Потеря функций	СССУ
KCNJ2[2]	AND/LQT S7	17q23.1- q24.2	Аутосомно- доминантн ый	IK1 калиевый канал (Kir2.1)	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T, калий- чувствительный периодический паралич, дисморфия
	SQT3		Аутосомно- доминантн ый		Приобретение функций	Укороченный интервал Q-T
	AF4		Аутосомно- доминантн ый		Приобретение функций	ФП
KCNE1	LQTS5	21q22.1- q22.2	Аутосомно- доминантн ый	IKs Р- субъединица калиевого канала (MinK)	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T
	JLN2		Аутосомно- рецессивн ый		Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T, глухота
	AF5		Аутосомно- доминантн ый		Приобретение функций	ФП
ANK2*	LQTS4	4q25-q27	Аутосомно- доминантн ый	Анкирин B, заякоривающ ий белок	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T, ФП
KCNE2	LQTS6	21q22.1- q22.2	Аутосомно- доминантн ый	Ikt Р- субъединица калиевого канала	Потеря функций	Удлиненный интервал Q-T
	AF6		Аутосомно- доминантн ый	(MiRP)	Приобретение функций	-
CACNA 1C	TS/LQTS 8	12p13.3	Аутосомно- доминантн ый /мозаицизм	а- Субъединица кальциевого канала	Приобретение функций	Синдром Тимоти: удлиненный интервал Q-T, синдактилия, дефекты перегородки, ДМПП

	BrS3		Аутосомно- доминантн ый		Потеря функций	Синдром Бругада с укороченным интервалом Q-T
CACNB 2B	BrS4	10p12	Аутосомно- доминантн ый	в- Субъединица кальциевого канала	Приобретение функций	Синдром Бругада с укороченным интервалом Q-T
Cav3	LQTS9	3p24	Аутосомно- доминантн ый	Кавеолин	Приобретение функций тока натрия	Удлиненный интервал Q-T
SCNb4	LQTS10	11 q23.3	Аутосомно- доминантн ый	в- Субъединица натриевого канала	Приобретение функций тока натрия	Удлиненный интервал Q-T
AKAP9 (yotiao)	LQTS11	7q21-q22	Аутосомно- доминантн ый	A-киназа заякоривающ его белка	Сниженный ток калия из-за потери чувствительнос ти к кАМФ	Удлиненный интервал Q-T
SNTA1	LQTS12	20q11.2	Аутосомно- доминантн ый	а1- Синтрофин	Увеличенный ток натрия благодаря S- нитрозилирова нию натриевых каналов SCN5A	Удлиненный интервал Q-T
GPD1-L	BrS2	3p22.3	Аутосомно- доминантн ый	Глицерол-3- фосфат дегидрогеназ а-1 - подобный белок	Сниженный ток натрия	Синдром Бругада
RyR2	CPVT1	1q42-43	Аутосомно- доминантн ый	Сердечный рианадиновы й рецептор	Выброс кальция в диастолу	Катехоламинергиче ская тахикардия
CASQ2	CPVT2	1p13.3- p11	Аутосомно- рецессивн ый	Сердечный кальсеквестр ин	Выброс кальция в диастолу	Катехоламинергиче ская тахикардия

продемонстрированы локус-специфичные различия, что позволило проводить оценку риска, основанную на генотипе [44]. Наихудший прогноз связан с длительностью интервала Q-T более 500 мс и генотипом вариантов 2 и 3. Пол пациента по-разному влияет на исход заболевания в зависимости от генетического дефекта: подгруппы наиболее высокого риска составляют мужчины с вариантом 3 и женщины с вариантом 2.
Е ФчЛнвькая могруэм
¦ ЭнщионщьниЯ арвсс В Lu-i. С^стямне мкн^ВД
tart              LOTS              LOT}

	атс	Ппквтрантнол’ь ft)	осгэновка Ёордда/шндЗагтия ej [MB * mi Смерть (lt;Ь)	случаи до тарами Р-адомо Опакзгпрлчи fit)	СЛуНЗИ Т4СПС чрвпикр-ад-роно- ОМЖЭТДОШ (VI
UH7	45Г t нм:	as	to	39	г
LQT2	4Liг t им;	ГО	20	Л	в
ЮТЗ	m f юие	re		5Г	XI

Рис. 9.5. Корреляция генотипа-фенотипа при синдроме удлиненного интервала Q-T: морфология реполяризации, вероятность события, триггеры и ответ на терапию в- адреноблокаторами в трех наиболее распространенных генетических вариантах (1-3) синдрома удлиненного интервала Q-T.
В 2004 г. были доложены данные по чувствительности к терапии пациентов с синдромом удлиненного интервала Q-T, входящих в большие когорты, наблюдаемые фондом Могери (Maugeri) в Италии. У пациентов с вариантом 1 синдрома отмечался очень хороший ответ на терапию p-адреноблокаторами, поскольку 90% из них не переносили обморок или остановку сердца в течение последующих 5,4 года наблюдения и продемонстрировали общую смертность, равную 1% [45]. Небольшому количеству больных с вариантом 1, получающих р-адрено- блокаторы, потребовалось дополнительное лечение: например, ИКД или левосторонняя десимпатизация сердца (левая каротидная симпатическая денервация). Обращает на себя внимание тот факт, что наиболее важной причиной кардиальных событий, возникающих во время антиадренергического лечения больных с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T, является недостаточная комплаентность [46].
Посредством мультивариантного анализа также были определены предикторы кардиальных событий во время антиадренергической терапии:
удлинение интервала Q-T gt;500 мс;
возникновение жизнеугрожающих аритмий в возрасте до 7 лет;
наличие у пациента вариантов 2 и 3 синдрома.
Носители мутаций KCNH2 или SCN5A имеют относительный риск развития жизнеугрожающих аритмий на фоне приема p-адреноблокаторов, равный 2,81 и 4 соответственно, по сравнению с больными с вариантом 1 синдрома удлиненного интервала Q-T [45]. В соответствии с руководством Американского кардиологического колледжа, Американской ассоциации кардиологов и Европейского общества кардиологов (ACC/AHA/ESC) от 2006 г. [1], использование ИКД у больных с вариантами 2 и 3 (интервал Q-T gt;500 мс) в качестве основного средства профилактики остановки сердца имеет класс доказательности IIB. Поскольку ИКД не предотвращает развитие
аритмий и учитывая молодой возраст пациентов, его имплантация предрасполагает к осложнениям, связанным с разрывом отводящих электродов и ложным срабатыванием. Соответственно поиск терапевтических альтернатив является приоритетным в данной области исследований.