КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ВЕДЕНИЕ
Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ (см. главу 18) в большинстве случаев является аутосомно- доминантным заболеванием, которое характеризуется дегенерацией миокарда и фиброзножировой инфильтрацией свободной стенки, субтрикуспидального региона и выносящего тракта ПЖ (см. главу 30). Также описан редкий аутосомно-рецессивный вариант (болезнь Наксоса), характеризующийся типичным поражением миокарда, пальмарным кератозом и шерстистыми кучерявыми волосами.
Типичным является манифестация заболевания с обморока или внезапной сердечной смерти (ВСС) вследствие желудочковых нарушений ритма, часто спровоцированных физической активностью. Случаи прогрессирования заболевания с исходом в СН, напротив, редки. Диагноз основывается на морфологических признаках (дилатация ПЖ, жировая инфильтрация, аномалии движения) и ЭКГ-признаках (инверсия волны Т в отведениях V1-V3, е-волна, поздние потенциалы; рис. 9.3). Европейским обществом кардиологов были установлены большие и малые диагностические критерии заболевания (табл. 9.5) [28]. Клинически эти критерии являются очень востребованными, хотя необходимо отметить, что вследствие неполной пенетрантности (четко продемонстрированной после идентификации аритмогенной кардиомиопатии ПЖ) некоторые пациенты могут иметь "пограничные", или неубедительные фенотипические проявления, несмотря на носительство патогенных аритмогенных кардиомиопатий ПЖ. В действительности, клиническая картина может включать:
субклиническую фазу без симптомов и с наличием ФЖ в качестве первого проявления;
развитие типичных органических изменений только на поздних стадиях заболевания;
значительные органические изменения (правожелудочковые или бивентрикулярные), приводящие к недостаточности насосной функции, и в редких случаях - к необходимости проведения трансплантации сердца.

Рис. 9.3. ЭКГ пациента с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Инверсия зубца Т в грудных отведениях (A) и с-волна (Б) являются наиболее типичными чертами, хотя и не всегда присутствуют. Желудочковые аритмии имеют морфологию, подобную морфологии при БЛНПГ, что указывает на ПЖ.
Таблица 9.5. Генетические локусы и гены, вовлеченные в развитие дилатационной кардиомиопатии

Назван ие локуса	Символ гена	Функциональный класс	Фенотип	Тип наследова ния	Локус хромосо мы	Белок	OMI M ID
Назван ие локуса	Символ гена	Функциональный класс	Фенотип	Тип наследова ния	Локус хромосо мы	Белок	OMI M ID
CMD1A и LGMD1 B	Ламин А *	Ядерная оболочка/ ламина	ДКМП с нарушениям и функции проведения, мышечная дистрофия конечностно -поясная мышечная дистрофия	Аутосомно доминантн ый	1q21.2	Ламин A/C	1152 и 1590 и 6079 20
CMD1B	Неизвес тно		ДКМП	Аутосомно доминантн ый	9q13	'	6008 84
CMD1 C	LDB3	Цитоскелет/ кластеризация белков	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	10q21- q23	Белок, связывающи й LIM домен- 3 (сайфер/ ZASP белок)	6014 93
CMD1 D	TNNT2f	Система сокращения	ДКМП**	Аутосомно доминантн ый	1q32	Сердечный тропонин T	6014 94
CMD1E	SCN5A	Ионный канал	ДКМП, дефекты системы проведения, дисфункция синусо- предсердног о узла	Аутосомно доминантн ый	3p25- p22	Гены сердечных натриевых каналов	6011 54
CMD1F or LDMD1 E	LAMA2	Цитоскелет/внеклет очный матрикс	ДКМП, дефекты системы проведения, конечностно -поясная мышечная дистрофия	Аутосомно доминантн ый	6q23	Ламинин а-2	6020 67
CMD1 G	TTN***	Цитоскелет	ДКМП/ ГКМП	Аутосомно	2q24.3	Титин	6041 45

				доминантн ый
CMD1 H	Неизвес тно		ДКМП с нарушением системы проведения	Аутосомно доминантн ый	2q14- q22		6042 88
CMD1I	DES	Цитоскелет	ДКМП со скелетной миопатией	Аутосомно доминантн ый	2q35	Десмин	6047 65
CMD1K	Неизвес тно		ДКМП	Аутосомно доминантн ый	6q12- q16		6055 82
CMD1J	EYA4	Развитие	ДКМП с нейросенсор ной глухотой	Аутосомно рецессивн ый	6q23- q24		6053 62
CMD1L или LGMD1 F	SGCD	Цитоскелет/адгезио нные контакты	ДКМП, конечностно -поясная мышечная дистрофия	Аутосомно доминантн ый	5q33	6- Саркогликан	6066 85
CMD1 M	CSRP3	Адгезионные контакты	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	11p15.1	Цистеин- и глицин- богатый белок-3 (сердечный LIM-белок)	6008 24
CMD1 N	TCAP	Система сокращения	ДКМП, конечностно -поясная мышечная дистрофия	Аутосомно доминантн ый	17q12	Телетонин	6074 87
CMD1 O	ABCC9	Регулятор K каналов	ДКМП с ЖТ	Аутосомно доминантн ый	12p12.1	Семейство белков ABC- АТФ- связывающи е кассеты, подсемейств о С	6085 69
CMD1P	PLN	Транспорт кальция/ система сокращения	-	-	6q22.1	Фосфоламба н	-
CMD1 Q	Неизвес тно		ДКМП	-	7q22.3- q31.1	-	-

CMD1S	MYH7	Система сокращения	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	14q12	Тяжелые цепи сердечного миозина	1152 00 и 1607 60
CMD1 R	ACTC	Система сокращения/ цитоскелет	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	15q14	Сердечный актин	1025 40
CMD1T	TMPO	Ядерная оболочка/ ламина	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	12q22	Тимопоэтин	1883 80
CMD1 U	PSEN1	Ядерная оболочка/ ламина,клеточный транспорт	ДКМП, болезнь Альцгеймер а	Аутосомно доминантн ый	14q24.3	Презенелин 1	1043 11
CMD1V	PSEN2	Ядерная оболочка/ ламина,клеточный транспорт/рост	ДКМП, болезнь Альцгеймер а	Аутосомно доминантн ый	1q31- q42	Презенелин 2	6007 59
CMD1X	Fukutin	Цитоскелет/ внеклеточный матрикс	ДКМП, конечностно -поясная мышечная дистрофия	Аутосомно доминантн ый	9q31	Фукутин	6074 40
CMD1Y	TPM1	Система сокращения	ДКМП/ ГКМП	Аутосомно доминантн ый	15q22.1	Тропомиозин I	1910 10
CMD1Z	TNNC1	Система сокращения	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	3p21.3- p14.3	Тропонин C	1910 40
CMD1A A	ACTN2	Система сокращения/ цитоскелет	ДКМП	Аутосомно доминантн ый	1q42-43	а-актинин	1025 73
CMD2A	TNNI3	Система сокращения	ДКМП/ ГКМП	Аутосомно рецессивн ый	19q13.4	Тропонин I	1910 44
EDMD1	EMD	Ядерная оболочка/ ламина	ДКМП, АВ- блокада, миопатия	X- сцепленны й рецессивн ый	Xq28	Эмерин	3103 00

CMD3B -XLCM	DMD	Цитоскелет	ДКМП	X- сцепленны й доминантн ый	Xp21.2	Дистрофин	3020 45
CMD3A	TAZ (G4.5)	Цитоскелет	ДКМП/ГКМП, скелетная миопатия	X- сцепленны й рецессивн ый	Xq28	Тафаззин	3000 69 и 3020 60
DSP	DCWHK	Адгезионные контакты	ДКМП, синдром Карвайала	Аутосомно рецессивн ый	6p24	Десмоплакин	6056 76
CMD1 W	VCL	Адгезионные контакты	ДКМП	-	10q22.1- q23	Метавинкули н	1930 65
	MTTH		ДКМП/ГКМП	По материнск ой линии	mtDNA	Гистидинова я транспортна я РНК	5900 40
'	TRMI		ДКМП/ГКМП, энцефалопа тия	По материнск ой линии	mtDNA	Изолейцинов ая транспортна я РНК	5100 00
LVNC1	DTNA	Цитоскелет/ внеклеточный матрикс	ДКМП, некомпактн ый миокард ЛЖ	Аутосомно доминантн ый	18q12.1- q12.2	а- Дистробреви н	6012 39
LVNC	LDB3	Цитоскелет	ДКМП, некомпактн ый миокард ЛЖ	Аутосомно доминантн ый	10q22.2- q23.3	Белки Z- диска, полученные в результате альтернатив ного сплайсинга	6059 06

Примечание: * - также вызывает семейную частичную липодистрофию и мандибулосакральную дисплазию; ** - возможно, наиболее часто идентифицируемый вариант; *** - также вызывает тибиальную мышечную дистрофию(600334); # - также вызывает изолированную дистальную мышечную миопатию без дилатационной кардиомиопатии; идентифицируется у пациентов с некомпактным миокардом ЛЖ.
Аритмогенная кардиомиопатия ПЖ является важной причиной ВСС в молодом возрасте [29]. Пациенты обычно жалуются на сердцебиение и обмороки часто до того, как начинают определяться развернутые клинические признаки и изменения ПЖ. Желудочковые аритмии имеют правожелудочковое происхождение (по морфологии, как из выходного тракта ПЖ так и из его верхушки), поэтому важным является проведение дифференциального диагноза с идиопатической тахикардией из выходного тракта ЛЖ (доброкачественное состояние), что часто может быть затруднено.
При аритмогенной кардиомиопатии ПЖ идентифицированы несколько факторов риска, хотя до сих пор не существует эпидемиологических данных, полученных на большой когорте пациентов. К факторам риска относятся: молодой возраст, "злокачественный" семейный анамнез, дисперсия QRS gt;40 мс, инверсия зубца Т в отведениях помимо V1, вовлечение в процесс ЛЖ, документированная ЖТ, обморок или предшествующий эпизод остановки сердца [30, 31]. С другой стороны, индуцибельность при ЭФИ не является предиктором последующих неблагоприятных событий [1].
Фармакологическое лечение аритмогенной кардиомиопатии в качестве препаратов первого ряда включает p-адреноблокаторы, соталол и амиодарон. Установка ИКД показана всем больным с предшествующим эпизодом остановки сердца и может рассматриваться в качестве первичной профилактики у всех пациентов высокого риска. Соталол и амиодарон также показаны пациентам с высокой степенью риска в случае, когда постановка ИКД не представляется возможной [1]. Пациентам с повторяющимися эпизодами ЖТ на фоне проводимой терапии также показана катетерная абляция, хотя нельзя отрицать значительную частоту возобновления симптомов [1].
ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
В основе аритмогенной кардиомиопатии ПЖ лежит первичный дефект белков десмосом - структур, которые представляют собой плотные контакты между клетками миокарда. Понимание генетических причин, лежащих в основе аутосомно-доминантных форм аритмогенной кардиомиопатии ПЖ, значительно возросло после открытия мутаций в гене плакофилина-2 (РКР2), кодирующем десмосомный белок, который приводит к развитию заболевания в 30-40% случаев
.              Будучи десмосомными белками, десмоплакин (DSP) и плакоглобин (JUP) также в редких случаях ассоциированы с аритмогенной кардиомиопатией ПЖ. Существуют также несколько дополнительных хромосомных локусов, для которых соответствующий ген еще не идентифицирован.
Основываясь на имеющихся данных, молекулярный патогенез аритмогенной кардиомиопатии ПЖ включает в себя нарушение механических контактов вследствие мутаций и дестабилизации десмосом с последующим ремоделированием вставочных дисков. Это приводит к делокализации из десмосом и перемещению в ядро плакоглобина, что отражается на процессах сигнальной трансдукции. Сниженная толерантность к механическому стрессу неизбежно ведет к апоптозу и фиброзно-жировой инфильтрации миокарда. Это состояние создает предпосылки для замедления и негомогенности электрического проведения, приводящих к развитию аритмий по типу повторного входа (re-entry). Преимущественно правожелудочковая локализация аритмогенной кардиомиопатии ПЖ объясняется естественно более низкой устойчивостью ПЖ к механическому растяжению, поскольку он является камерой с низким давлением и тонкими стенками. Важно подчеркнуть, что в особо тяжелых случаях аритмогенной кардиомиопатии ПЖ также может вовлекаться ЛЖ.