Мутации KCNQ1 и KCNH2 приводят к потере функции белка [47], приводящей к удлинению интервала Q-T. Однако, принимая во внимание эффективность p-адреноблокаторов при варианте 1 синдрома, срочность выработки альтернативных видов лечения для этой формы синдрома удлиненного интервала Q-T была невелика по сравнению с поиском стратегии коррекции потери функции, вызванной мутацией KCNH2 (вариант 2 синдрома).
Выявлены разнообразные механизмы потери функции калиевых каналов при синдроме удлиненного интервала Q-T. Встраивание мутантного белка в комплексы тетрамеров может нарушать функцию нативного белка, оказывая так называемый доминантно-негативный эффект, вызывающий более чем 50% (для гетерозиготного состояния) снижение ионного тока. В других случаях мутации могут приводить к синтезу укороченных белков, которые не могут соединяться с нормальным белком и поэтому их функциональный дефект основан преимущественно на 50% снижении содержания а-субъединиц, действуя по механизму гаплонедостаточности [47].
Некоторые мутантные белки не влияют на функциональные свойства каналов. Однако они в большей степени изменяют локализацию белка в мембране; такой эффект часто определяется как неполноценный внутриклеточный транспорт [48, 49].
Тот факт, что проводимость KCNH2 каналов непосредственно связана с внеклеточной концентрацией ионов К+, привел к использованию источников калия, которые, увеличивая внеклеточную концентрацию ионов калия, могут увеличить ток через калиевый канал IKr и хотя бы частично компенсировать неблагоприятный эффект мутации [50]. Эффективность этого подхода доказана в малых клинических исследованиях [50, 51]. Пероральные источники калия эффективно уменьшают нарушения реполяризации при варианте 2 синдрома удлиненного интервала Q-T, но, к сожалению, не существует данных, демонстрирующих, что они могут снижать риск неблагоприятных сердечных событий.
В последние 10 лет были найдены несколько подходов к исправлению нарушений транспорта у пациентов с вариантом 2 синдрома удлиненного интервала Q-T [52, 53]. Однако тестируемые вещества пока являются либо токсичными, либо блокируют канал-мишень, теряя терапевтическую эффективность.
В случае варианта 3 (мутации с увеличением функции в гене SCN5A) используются блокаторы натриевых каналов. К сожалению, не все пациенты с данным вариантом благоприятно отвечают на это лечение. Клинический ответ на лечение мексилетином° данных пациентов (как в отношении продолжительности интервала Q-T, так и в отношении сердечных событий) зависит от специфических биофизических свойств измененного канала (различные мутации = различные биофизические свойства). Определенно, анализ соотношения ток/вольтаж в канале демонстрирует, что если мутация вызывает негативный сдвиг в инактивации состояния покоя (т.е. меньший ток доступен при любом мембранном потенциале), лечение мексилетином° будет эффективным. Сдвиг инактивации устойчивого состояния корригирует с 50% подавлением действия (ЕС50 для блокирующего эффекта) данного препарата (рис. 9.6) [54]. Таким образом, исследования in vitro с экспрессией мутантных белков могут обеспечить полезную информацию при определении пациентов, отвечающих на лечение.

Рис. 9.6. Экспрессия мутантного гена SCN5A (при варианте 3 синдрома удлиненного интервала Q-T) in vitro позволяет предсказать ответ на терапию мексилетиномР, основываясь на анализе устойчивого состояния инактивации. Отрицательный сдвиг (зеленые линии) ассоциирован с благоприятным эффектом на продолжительность интервала Q-T. Источник: Ruan Y., Liu N., Bloise R. et al. Gating properties of SCN5A mutations and the response to mexiletine in long-QT syndrome type 3 patients // Circulation. - 2007. - N. 116. - P. 1137-1144.
Следует отметить, что некоторые из протестированных ген-специфических субстанций продемонстрировали in vitro или в ограниченных клинических исследованиях способность укорачивать реполяризацию. Однако все еще предстоит установить, может ли их использование быть эффективным в клинической практике и будут ли они так же уменьшать частоту развития жизнеугрожающих аритмий. В то же время важно подчеркнуть, что роль в-адреноблокаторов остается основной в ведении этого синдрома и что эти препараты являются терапией первой линии у пациентов с данным клиническим диагнозом