Основными липидами плазмы крови человека являются триглицериды, фосфолипиды и эфиры холестерина. Эти соединения представляют собой эфиры длинноцепочечных жирных кислот и в качестве липидного компонента входят все вместе в состав липопротеинов. Жир
ные кислоты присутствуют в плазме также в свободной (неэстерифициро- ванной) форме.
Местом хранения жирных кислот служит жировая ткань, а утилизируются они в печени и мышцах, куда транспортируются в форме свободных жирных кислот (СЖК). Жирные кислоты, в особенности — пальмитиновая, олеиновая и линолевая, — откладываются в жировой ткани в виде триглицеридов. Скорость мобилизации триглицеридов определяется работой гормончувствительной липазы, активность которой возрастает под действием некоторых гормонов, таких, как норадреналин и глюкокортикоиды. Липолиз приводит к высвобождению в плазму жирных кислот и глицерина и усиливается в состоянии острого стресса, при длительном голодании и недостатке инсулина.
Триглицериды (или триацилглицериды) представляют собой эфиры жирных кислот и глицерина. Синтез триглицеридов в печени и жировой ткани осуществляется по глицерофосфатному пути, тогда как в тонком кишечнике триглицериды образуются, главным образом, за счет непосредственной эстерификации всасываемых из пищи моноглицеридов. Ресинтезируемые в клетках тонкого кишечника триглицериды выходят в кишечные лимфатические сосуды в форме хиломикронов, а затем поступают в кровоток через грудной лимфатический проток. В норме всасывается свыше 90% триглицеридов. Это означает, что ежедневно в кровь попадает 70-150 г экзогенных триглицеридов. В тонком кишечнике происходит образование и так называемых эндогенных триглицеридов, которые синтезируются из эндогенных жирных кислот, однако их главным источником является печень, откуда они секретируются в форме липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Спектр остатков жирных кислот, обнаруживаемых в триглицеридах и ЛПОНП, в значительной степени зависит от набора жирных кислот триглицеридов, поступающих с пищей.
Два основных фосфолипида, которые присутствуют в плазме, — это фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. Синтез фосфолипидов происходит почти во всех тканях, но главным источником фосфолипидов плазмы служит печень. Фосфолипиды являются неотъемлемым компонентом всех клеточных мембран. Между плазмой и эритроцитами постоянно происходит обмен лецитином и сфингомиелином. Оба эти фосфолипида присутствуют в плазме в качестве составных компонентов ли- попротеинов, где они играют ключевую роль, поддерживая в растворимом состоянии неполярные липиды, такие, как триглицериды и эфиры холестерина.
Холестерин — это стерин, содержащий стероидное ядро из четырех колец и гидроксильную группу. Это соединение обнаруживается в организме как в виде свободного стерина, так и в форме сложного эфира с одной из длинноцепочечных жирных кислот. Свободный холестерин -
компонент всех клеточных мембран и та основная форма, в которой холестерин присутствует в большинстве тканей. Исключение представляют кора надпочечников, плазма и атероматозные бляшки, где преобладают эфиры холестерина. Большинство тканей обладает способностью к синтезу холестерина, но в норме практически весь холестерин синтезируется в печени и дистальной части тонкого кишечника.
Ранней стадией синтеза холестерина является превращение ацетата в мевалоновую кислоту. Фермент, определяющий скорость этого процесса, называется 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэним А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза). Активность этого фермента регулируется по принципу обратной связи с помощью конечного продукта реакции — холестерина. Основные метаболиты холестерина, — желчные кислоты,

• синтезируются исключительно в печени. Ключевым ферментом в этом случае служит холестерин-7-альфа-гидроксилаза.

Результаты экспериментов по изучению изменений плазмаспецифи- ческой активности после введения радиоактивного холестерина свидетельствуют о существовании в организме трех пулов холестерина. Холестерин каждого из пулов обменивается с холестерином плазмы, причем скорости установления равновесия сильно различаются. Быстро обменивающийся пул представлен холестерином липопротеинов плазмы, эритроцитов, печени, кишечника и некоторых других внутренних органов и содержит 20-25 г чистого холестерина. Количество холестерина в промежуточном пуле составляет около 10-12 г. К этому пулу относится холестерин периферических тканей, таких, как кожа и жировая ткань. Медленно обменивающийся пул содержит наибольшее количество холестерина (35-37 г) и включает холестерин разных тканей, таких, как скелетные мышцы и стенки сосудов [4]. В стационарном состоянии метаболизма поступление синтезируемого и всасываемого холестерина в быстро обменивающийся пул сбалансировано выведением холестерина путем фекальной экс-креции. Независимо от того, сколько холестерина попадает в организм с пищей, усваивается в среднем 35-40%, причем процесс всасывания опосредуется лимфатической системой. Всасывание холестерина пищи и реабсорбция жирных кислот играют важную роль в организации скорости синтеза холестерина клетками печени [19]. Синтез желчных кислот опре-деляется эффективностью их циркуляции между печенью и тонким кишечником и поэтому увеличивается при любом воздействии, которое затрудняет их реабсорбцию.
Более двух третей холестерина плазмы эстерифицировано преимущественно линолевой и олеиновой кислотами. Эти эфиры образуются, в основном, в плазме под действием фермента лецитин-холестерин- ацил-трансферазы (ЛХАТ). Относительно небольшой вклад в этот процесс вносит также фермент тонкого кишечника и печени — АКАТ. Природа эфиров холестерина зависит в значительной степени от жирнокис
лотного состава лецитина плазмы или, иными словами, - от типа жиров в пище. В отличие от своих эфиров, свободный холестерин плазмы легко обменивается с холестерином клеточных мембран.
В норме уровень общего холестерина (ОХС) плазмы крови варьируется от 4 до 6,5 ммоль/л, но, в отличие от уровня триглицеридов, не воз- рас-тает резко после потребления жирной пищи.
Все липиды, за исключением свободных жирных кислот, попадают в плазму в форме макромолекулярных комплексов, называемых липоп- ротеинами. Эти комплексы содержат специфические белковые компоненты аполипопротеины (апопротеины или просто апо), взаимодействующие с фосфолипидами и свободным холестерином и образующие полярную наружную оболочку, которая экранирует расположенные внутри неполярные триглицериды и эфиры холестерина.
С помощью ультрацентрифугирования плазмы крови, взятой у донора после приема пищи, можно выделить шесть классов липопротеи- нов. Все они представляют собой сферические частицы, различающиеся по размеру и состоящие из смеси белков, фосфолипидов, триглицеридов, свободного и эстерифицированного холестерина, относительные количества которых варьируются в разных классах липопротеинов. Так, основная часть холестерина обнаруживается в липопротеинах низкой плотности (ЛПНП), а существенно меньшая — в ЛПОНП и липопроте- инах высокой плотности (ЛПВП). В отличие от холестерина, эндогенные триглицериды переносятся преимущественно в составе ЛПОНП. Хиломикроны служат для переноса триглицеридов в первые часы после приема пищи и в норме через 12 ч голодания полностью исчезают из плазмы. Таким образом, измерение содержания общего холестерина и триглицеридов в плазме или сыворотке крови дает сумму вкладов каждого класса липопротеинов. Изменение количества сывороточных липидов обычно отражает изменения либо в концентрации липопротеи- нов, либо в соотношении уровней липопротеинов различных классов. В норме концентрация ремнантных частиц, или липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), в плазме относительно низка и, как правило, их вкладом пренебрегают, но он может стать определяющим при измерении содержания холестерина и три-глицеридов в крови пациентов с некоторыми формами гиперлипидемии.
Прежде чем описывать метаболизм различных классов липопротеинов, необходимо сделать краткий обзор физических свойств как самих этих частиц, так и входящих в их состав аполипопротеинов. Липоротеины плазмы различаются по скорости флотации, гидратированной плотности, размеру и электрофоретической подвижности. В настоящее время наиболее распространена классификация липопротеинов, основанная на различиях в их плотности, что используется для разделения этих частиц методом ультрацентрифугирования. Кроме того, липопротеины суще
ственно различаются и по содержанию аполипопротеинов, или апоп- ротеинов [20,21].
Апопротеины выполняют три основные функции: 1) взаимодействуя с фосфолипидами, помогают солюбилизировать эфиры холестерина и три-глицериды; 2) регулируют реакции липидов липопротеинов с ферментами, такими, как ЛХАТ, липопротеинлипаза и печеночная липаза; 3) связываются с рецепторами на поверхности клеток, определяя, таким образом, места захвата и скорость деградации других компонентов, в частности — холестерина. Связывание апопротеинов с липидами осуществляется, главным образом, за счет гидрофобных взаимодействий между жирнокислотными цепями фосфолипидов и неполярными областями апопротеинов. Ионные взаимодействия между полярными группами головок фосфолипидов и парами противоположно заряженных аминокислот апопротеинов играют вторичную стабилизирующую роль.
Аполипопротеины семейства А, — апо А-I и апо А-II, — это основные белковые компоненты ЛПВП. Существуют данные, свидетельствующие о том, что когда оба апопротеина А находятся рядом, как это бывает в ЛПВП, апо А-II усиливает липидсвязывающие свойства апо А-I. Другая функция апо А-I — это активация фермента ЛХАТ
Апопротеин В, или апо В, отличается гетерогенностью и различиями в молекулярном весе; апо ВЮ0 обнаруживается, главным образом, в хиломикронах, ЛПОНП и ЛПНП, а апо В48 — только в хиломикронах. При этом апо ВЮ0 служит лигандом рецептора ЛПНП, апо В48 — нет.
К апопротеинам С относятся, по крайней мере, три индивидуальных апопротеина, которые являются основными компонентами ЛПОНП и минорным компонентом ЛПВП. Считается, что апо С-II активирует фермент липопротеинлипазу.
Апопротеин Е, — компонент ЛПОНП, ЛППП и ЛПВП, — поступает в плазму преимущественно в составе новосинтезированных ЛПВП. Апо Е выполняет несколько функций, в том числе — рецептор-опосредован- ный перенос холестерина между тканями и плазмой.
Из других апопротеинов следует упомянуть апо D, минорный компонент ЛПВП; апо А-IV, обнаруженный в хиломикронах кишечника; а также апо (а), один из белковых компонентов особого липопротеина (а), или ЛП (а) [22,23]. В настоящее время в литературе имеются детальные обзоры современных данных по структуре и функциям аполипопротеинов [20,21,24,25].
Липопротеины отдельных классов принимают различное участие в атерогенезе, в связи с чем необходимо привести их краткую характеристику.
Хиломикроны — самые крупные липопротеиновые частицы, имеют диа-метр от 100 до 1000 нм и содержат преимущественно триглицери
ды, а также небольшие количества фосфолипидов, свободного холестерина, его эфиров и белка. Основной функцией хиломикронов является перенос пищевых триглицеридов из кишечника, где происходит их всасывание, в кровяное русло.
ЛПОНП (пре-в-липопротеины) — по структуре и составу сходны с хиломикронами, но обладают меньшими размерами, от 25 до 100 нм, и содержат меньше триглицеридов, но больше холестерина, фосфолипидов и белка. От хиломикронов ЛПОНП отличаются по месту синтеза и источнику транспортируемых триглицеридов. Так, ЛПОНП образуются, в основном, в печени и служат для переноса эндогенных триглицеридов [26,27].
Скорость образования ЛПОНП растет при увеличении потока свободных жирных кислот, поступающих в печень, а также в ситуациях, когда в печени возрастает скорость синтеза эндогенных жирных кислот, что происходит при попадании в организм большого количества углеводов.
Частицы ЛПОНП варьируются по размеру. В результате липолиза образуются ЛПОНП небольшого размера, — их называют ремнантными ЛПОНП или липопротеинами промежуточной плотности (ЛППП), - которые являются промежуточным продуктом в процессе превращения ЛПОНП в ЛПНП. При гипертриглицеридемии наблюдается возрастание не только числа, но также и размеров ЛПОНП, что, вероятно, может служить причиной другого характерного признака данного заболевания — снижения уровня ЛПНП.
ЛПНП ф-липопротеины) — главный из классов липопротеинов плазмы, переносящих холестерин. Эти частицы отличаются от своих предшественников ЛПОНП значительно более низким содержанием триглицеридов и присутствием только одного апо В100 из разнообразных апопротеинов, обнаруживаемых в ЛПОНП. Катаболизм ЛПНП зависит как от факторов среды, например — от типа потребляемых жиров, так и от генетических факторов — мутаций генов, кодирующих рецептор ЛПНП и апо В.
ЛПВП (а-липопротеины) по диапазону плотности подразделяются на подклассы ЛПВП2 и ЛПВП3. Свыше 90% белка ЛПВП представлено белком апо А. Синтезируются ЛПВП в печени и тонком кишечнике. Накопление эфиров холестерина в ретикуло-эндотелиальной системе пациентов, у которых отсутствуют ЛПВП (болезнь Танжера), говорит о том, что в норме ЛПВП играют ведущую роль в удалении тканевого холестерина.
ЛП (а) — крупнее ЛПНП, но обладают по сравнению с ними большей плотностью и имеют электрофоретическую подвижность, свойственную ЛПОНП. По липидному составу ЛП (а) не отличается от ЛПНП, но имеют больше белка, в том числе собственный апо (а) — по
лиморфный белок, обладающий высокой степенью гомологии с плаз- миногеном и содержащий большее количество углеводов. Имеются данные, что ЛП (а) образуются исключительно в печени, независимо от метаболизма ЛПОНП [23].
Метаболизм липопротеинов — это сложный динамический и во многом не изученный процесс, включающий в себя как разнообразные перемещения липидов и апопротеинов между отдельными классами ли- попротеинов, так и целый ряд реакций, катализируемых ферментами. Эти взаимодействия приводят, в том числе, к рецептор-опосредованно- му поступлению холестерина в клетку или к его удалению из клетки [29,30].
Здесь уместно напомнить, что функция апопротеинов не ограничивается только тем, что они образуют с липидами растворимые и, следовательно, транспортируемые кровью комплексы. Установлено, что некоторые апопротеины выполняют коэнзимную роль, активируя отдельные реакции липидного обмена. В частности, апо А-I активирует реакцию, осуществляемую ЛХАТ В ходе этой реакции, как известно, происходит эстерификация свободного холестерина в плазме крови. Имеются данные, что реакция ЛХАТ катализируется также апо С-I.
Апо С-II оказался необходимым компонентом для реакций, катализируемых липопротеинлипазами. Так как при действии липопротеин- липазы происходит расщепление триглицеридов хиломикронов и ЛПОНП, то эта реакция приобретает особое значение как начальная ступень в катаболизме названных липопротеинов [20,25].
В 1985 году американским ученым J.Goldstein и M.Brown была присуждена Нобелевская премия за открытие рецептора ЛПНП и установление причины семейной гиперхолестеринемии [31]. Они обнаружили, что основная роль рецептора ЛПНП заключается в том, чтобы обеспечить все клетки организма доступным источником холестерина, который необходим для синтеза клеточных мембран, а определенные органы используют его также и в качестве субстрата для образования некоторых продуктов своего метаболизма, например, желчных кислот, половых гормонов, кортикостероидов. Поэтому клетки печени, половых желез и надпочечников содержат большое количество рецепторов ЛПНП. Печень, в силу своего размера, является основным местом ре- цептор-опосредованного катаболизма ЛПНП. Рецепторы ЛПНП связывают также ремнантные ЛПОНП (или ЛППП) и один из подклассов ЛПВП, имеющий белок апо-Е [4].
Координированная регуляция экспрессии рецептора ЛПНП и активности ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивает функционирование гомеостатического механизма снабжения холестерином таких клеток, как гепа- тоциты, повседневно перерабатывающих большие его количества. Фармакологические средства, конкурентно ингибирующие ГМГ-КоА-ре-
дуктазу, блокируют эндогенный синтез холестерина и посредством этого стимулируют экспрессию рецептора ЛПНП, что приводит к снижению уровня холестерина ЛПНП в плазме крови.
Рецептор ЛПВП был идентифицирован в культивируемых фиброб- ластах и гладкомышечных клетках. Экспрессия этого рецептора увеличивается при нагрузке клеток холестерином. Кроме того, описаны два других рецептора липопротеинов [32,33], хотя их вклад в метаболизм липопротеинов in vivo не установлен.
В упрощенном виде внутриклеточный и тканевой метаболизм липопротеинов разных классов можно представить следующим образом. Хи- ломикроны доставляют липиды пищи в плазму крови через лимфу. Под воздействием внепеченочной липопротеинлипазы, активируемой а- по С-II, хиломикроны в плазме превращаются в ремнанты, которые захватываются рецепторами гепатоцитов, распознающими поверхностный апо-Е. Эндогенные триглицериды переносятся ЛПОНП из печени в плазму, где они, как и хиломикроны, претерпевают частичную деградацию до ремнантных ЛПОНП, или ЛППП. В свою очередь, ЛППП либо захватываются рецепторами ЛПНП, распознающими апо Е или апо ВЮ0, либо превращаются в ЛПНП, содержащие апо ВЮ0, но уже не имеющие апо Е. В этом процессе может принимать участие печеночная липаза. Катаболизм ЛПНП протекает двумя основными путями, один из которых связан с рецепторами ЛПНП, а второй — с печеночной триг- лицеридлипазой. ЛПВП имеют сложное происхождение: их липидный компонент включает или свободный холестерин и фосфолипиды, высвобождающиеся при липолизе хиломикронов и ЛПОНП, или свободный холестерин, поступающий из периферических клеток, в то время как основной апопротеин ЛПВП, апо А-I, синтезируется и в печени, и в тонком кишечнике. Новосинтезированные частицы ЛПВП в плазме представлены подклассом ЛПВП3, но, в конечном итоге, под воздействием ЛХАТ, активируемой апо А-I , они превращаются в ЛПВП2 [4]. К сожалению, мы не располагаем пока точными данными о последовательности сборки липопротеиновых частиц, не говоря уже о механизмах этого процесса.
Таблица 1.1
Пределы колебаний содержания общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП в плазме крови (в ммоль/л) в норме [4].

Возраст, годы	ОХС	ТГ	ХС-ЛПНП	ХС-ЛПВП
0-19	3.2-5.2	0.4-1.5	1.7-3.4	1.0-1.9
20-29	3.2-5.9	0.5-2.1	1.8-4.3	0.8-1.7
30-39	3.7-6.8	0.6-3.2	2.1-4.9	0.8-1.7
40-49	4.0-7.0	0.6-3.5	2.3-5.0	0.8-1.7
50-59	4.1-7.2	0.7-3.3	2.3-5.2	0.8-1.7