Все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (в современном понимании — липопротеины) и некоторые белки, например, фибриноген плазмы крови и что, таким образом, начало атеросклероза “вносится” в артериальную стенку из крови. Другая концепция объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение как первопричине развития атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительно-тканных и других структур артериальной стенки, наступающим под воздействием различных факторов.
В изучении атеросклероза достаточно условно можно выделить 4 этапа фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идео-логия лидирующей в тот период научной дисциплины: 1) этап патоморфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40-х годов XX века; 2) биохимический этап, пик в развитии которого наблюдался в 40-60-х годах XX века; 3) этап клеточной биологии, получивший развитие в 70-80-е годы; 4) этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время.
Уже в середине XIX века вопрос об изменениях артерий при артериосклерозе (уст. — атеросклерозе) находил себе решения, более или менее близкие к современности, поскольку речь шла о формальных сторонах явления и о таких общезначимых понятиях, как имбибиция, инфильтрация, перфузия. Эти процессы, естественно, относили к плазме крови
и ее ингредиентам. Указывалось также, что липоиды могут не быть продуктами дегенерации, что они — элементы все той же инфильтрации и связаны со структурными элементами сосудистой стенки (эндотелия, коллагеновых, эластических, мышечных волокон). В числе продуктов дегенерации на первый план выступал жир (липоиды). Говорить здесь персонально о чьей-либо теории не приходится: R.Virchow писал об “имби- биции” стенки сосудов, на ту же позицию много позднее встали L.Aschoff и J.Adams. Вместо имбибиции и инфильтрации W.Doerr говорил о “перфузии”, подчеркивая, что перфузионная теория адекватно объясняет наличие липидов в артериальной стенке [1]. Таким образом, идея инфильтрации и (или) перфузии для всех классиков патологии является общей, она же входит в холестериновую теорию атеросклероза Н.Н.Аничкова (1915,1935).
Несколько иную точку зрения, согласно которой атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую очередь, — из фибрина, высказал более ста лет назад Рокитанский (K.Rokitansky, 1852). Он полагал, что вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосуда. Эта, долгое время не замеченная, точка зрения получила затем поддержку со стороны ряда ученых, отметивших важную роль повышенной свертываемости крови в развитии атеросклеротических поражений [2
4].
С помощью современных гистохимических методов в любой фиброзной атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фибрина. Недаром же эксперты ВОЗ в определении понятия “атеросклероз” сочли необходимым отметить, что в атеросклеротических поражениях имеется “... накопление липидов, сложных углеводов, крови и кровяных продуктов (!), фиброзной ткани и кальциевых отложений”. К сожалению, Рокитанский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе атеросклероза, и в этом заключается недостаток его относительно справедливой гипотезы.
В дальнейшем возникла так называемая тромболипидная теория патогенеза атеросклероза (J.Duguid,1946; J.Mustard,1961), которая в первоначальном виде выглядела довольно упрощенной: липиды, накопившиеся в артериальной стенке, каким-то образом “притягивают” к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захватывать липиды. Сторонники тромболипидной теории допускали также возможность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.
Инфильтрационная и тромболипидная теории не могли удовлетворить всех исследователей, работавших в области изучения патогенеза атеро-склероза, так как не давали ответа на ряд вопросов: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены? поче-
му бляшки располагаются в “излюбленных” местах артерий, а не тотально? почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз встречается при невысоком содержании в крови холестерина? и другие, более частные, вопросы.
Кроме того, по инфильтрационной теории артериальной стенке отводилась пассивная, в лучшем случае — второстепенная роль, по крайней мере, до развития липидоза. Между тем скорость инфильтрации зависит не только от того, что фильтруется, но и от того, через что фильтруется. В этом смысле артериальная стенка представляет собой достаточно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена, и именно в ней разыгрывается атеро-склеротический процесс. Поэтому, говоря о патогенезе атеросклероза, мы не можем сбросить со счета артериальную стенку и ограничиться ролью только плазменных факторов. Это, между прочим, отлично понимал и сам Н.Н.Аничков, который впоследствии дополнил инфильтрационную теорию патогенеза новой теорией, получившей название инфильтрационно-комбинационной, в которой, наряду с гиперхолестеринемией, учитывалось состояние артериальной стенки, наличие гипертонии и других факторов [5].
В последнее время теория повреждения эндотелиального покрова артериальной стенки в патогенезе атеросклероза находит все больше сторонников, считающих, что эндотелий в целом играет роль защитного барь-ера в отношении развития атеросклероза. Эндотелиальные клетки, — как утверждают сторонники этой теории, — действительно с помощью рецепторобусловленного эндоцитоза захватывают из плазмы крови липопротеиновые частицы. Эндотелий, по их мнению, не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке. Только повреждение эндотелия вследствие воздействия гемо- динамических факторов, токсинов, образования тромбов и других причин способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения [2].
Частая локализация атеросклеротических поражений в строго определенных участках аорты и артерий допускает, что такие гемодинами- ческие факторы, как кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление и напряжение сдвига, вызывают повреждение эндотелия и способствуют развитию атеросклероза [6].
На протяжении всей жизни человека его аорта и артерии постоянно подвергаются тем или иным повреждениям или дегенеративным изменениям не только вследствие гемодинамических факторов, но и в результате воздействия химических веществ (например, никотина, катехоламинов), некоторых лекарственных препаратов, воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических). Было заме
чено, что искусственное повреждение эндотелия артерий у животных в сочетании с гиперхолестеринемией ускоряет развитие атеросклероза в поврежденных участках сосудов, при этом максимальная скорость проникновения липопротеинов внутрь сосудистой стенки наблюдалась в период регенерации эндотелия [6]. Предполагается, что повреждение эндотелиальных клеток и последующая их регенерация способствуют усиленному захвату плазменных липопротеинов и развитию очаговых атеросклеротических поражений. Однако рассмотренную выше теорию вряд ли следует оценивать как самостоятельную патогенетическую, она скорее служит дополнением к инфильтрационной теории.
Перекисная теория придает определенное значение перекисям липидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления ненасыщенной жирной кислоты в бета-положении фосфолипидного компонента липопротеинов, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержащих окисленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестерина, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса. Допускается также, что окисленные липиды и продукты окислительной деструкции липоперекисей легко вступают в реакцию с аминогруппами белков с образованием прочных меж- молекулярных связей, что может способствовать накоплению липоп- ротеинов в сосудистой стенке. Характерно, что предварительное введение животным комплекса антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, ионол, дибунол) задерживало развитие экспериментального атеросклероза [7].
В 1980 году польским исследователем A.Szczeklik выдвинута любопытная гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклин-синтетазу. В результате развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана. Это приводит к агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей, согласно тромболипидной теории, развитию атеросклероза.
Автор моноклональной теории американский ученый E.Benditt (1974) обратил внимание на хорошо известный факт, что для атеросклеротических поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом, и пришел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассматривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими веществами окружающей среды. Делается допущение, что под влиянием мутагенов (углеводороды табачного дыма, вирусы, токсины и др.) часть гладкомышечных клеток, содержащих Х-хромосому с генами, определяющими образование изоэн
зимов А или Б фермента глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, подвергаются мутационному изменению. Затем, под влиянием промоторных факторов, к которым автор относит гипертензию и гиперхолестерине- мию (важно, что и здесь холестерину уделяется важная роль), наиболее чувствительная клетка начинает пролиферировать с большей скоростью, чем соседние клетки, и эта пролиферация ведет к образованию атеросклеротической бляшки с моноклональным набором клеток. Вместе с тем моноклональная теория подтверждает только то, что пролиферации подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и что их пролиферация является следствием накопления холестерина в артериальной стенке, но не наоборот.
По-иному объясняют причину пролиферации гладких мышечных клеток R.Jackson и A.Gotto (1976) в своей гипотезе, получившей название “мембранной”. В основу этой гипотезы был положен тот факт, что неэс- терифицированный холестерин играет важную роль в поддержании физического состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладкомышечных клеток артерий. Поступление в клетку избыточного холестерина снижает жидкостность мембраны, и для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помощью которых эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестерина, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный би-слой мембраны и могут рассматриваться как защитная для клетки форма избыточного холестерина. Если способность клетки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин исчерпана, то начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь образующихся клеток. При этом увеличивается и синтез фосфолипидов - необходимого компонента мембран.
Эта теория хорошо согласуется со многими биохимическими и морфологическими наблюдениями над процессами клеточной пролиферации и поэтому заслуживает внимания. Надо подчеркнуть, что и в этой теории фактором, инициирующим атеросклероз, является, опять же, накопление холестерина, а пролиферация клеток - следствие этого накопления.
Изучая процессы внутриклеточного накопления эфиров холестерина, C.De Duve at al. (1974) показали, что при атеросклерозе в гладкомышечных клетках наблюдается относительная недостаточность лизосо- мального фермента — холинэстеразы, катализирующей гидролиз эфиров холестерина. В результате этого в гладких мышечных клетках происходит столь значительное накопление эфиров холестерина, что они постепенно превращаются в пенистые клетки. На основании своих исследований автор предложил рассматривать атеросклероз как болезнь накопления эфиров холестерина в лизосомальном аппарате и в клетке в
целом. Кроме того, известно, что клетка, если в ней накапливается не- эстерифицированный холестерин, стремится его эстерифицировать при участии фермента ацил-КоА-холестерин-ацетилтрансферазы (АКАТ). Об этом же свидетельствует усиление эстерифицирующей активности артерий при атеросклерозе. Более того, согласно только что рассмотренной мембранной теории пролиферации гладких мышечных клеток, истощение эстерифицирующей способности этих клеток и приводит к их пролиферации.
Одним из новых направлений в исследовании патогенеза атеросклероза является его изучение с иммунологических позиций. Согласно аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза, развиваемой А.Н.Климо- вым и др. (1980,1985,1987,1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена.
Аутоиммунные комплексы характеризуются следующими особенностями: 1) они вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку; 2) продлевают циркуляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскрецию холестерина с желчью, то есть способствуют развитию гиперлипоп- роте-инемии; 3) откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, проявляют цитотоксическое действие [2,8]. Надо заметить, что в настоящее время роль аутоиммунных комплексов в патогенезе атеросклероза об- щепризнана как учеными нашей страны, так и за рубежом.
Справедливости ради, нельзя не упомянуть о существовании вирусной гипотезы происхождения атеросклероза. Несмотря на некоторую экс-травагантность, эта теория имеет довольно убедительные аргументы [9,10]. Так, было установлено, что у больных атеросклерозом, в частности — при ИБС, наблюдается специфический клинико-гематологический синдром, характерный для инфекционного мононуклеоза у взрослых, вызываемого острой или хронической персистирующей инфекцией герпесвирусом Эпштейна-Барр [11]. Причем только этот вирус обусловливает альтерацию эндотелия сосудов, пролиферацию гладкомышечных клеток и различные иммунопатологические сдвиги. О распространенности инфекции среди населения говорит тот факт, что антитела к антигенам вируса Эп-штейна-Барр обнаруживаются у всех взрослых людей, независимо от пола, возраста, профессии и места жительства [12].
Подробный анализ известных факторов риска атеросклероза показал, что все они, прямо или косвенно, связаны с хронической герпесвирусной инфекцией [9]. В дискуссионной статье Р.А.Кутинского [10] тщательно проанализированы клинические, серологические, эпидемиологические, экспериментальные, дедуктивные, апагогические, вероятностно-статистические доказательства причинно-следственных отноше
ний между вирусом Эпштейна-Барр и атеросклерозом. Не вступая в полемику с автором по вопросу этиологии атеросклеротического поражения артерий, укажем, что роль холестерина в патогенезе атеросклероза в настоящее время неоспорима и в особой защите не нуждается.
Мы рассмотрели лишь несколько из большого числа теорий и гипотез относительно развития атеросклероза, и практически все они являются патогенетическими, то есть центральное место в них занимает механизм течения патологического процесса. К этиологическим теориям, имея в виду роль внешних факторов, могла бы быть отнесена холестериновая теория Н.Н.Аничкова. Но официальное обозначение автором своей теории как “инфильтративно-гиперпластической” или “комбинационной” с участием трех главных факторов патогенеза заставляет и эту теорию от-нести к патогенетическим.
Многое в понимании атеросклероза остается еще неизвестным или не до конца выясненным. Вместе с тем из рассмотренных положений складывается вполне определенное впечатление, что атеросклероз представляет собой полипричинное заболевание, в возникновении и развитии которого повинны генетические, возрастные, алиментарные, гормональные, нейрогенные и другие факторы. Не вызывает сомнения и то, что обе концепции — плазменная и сосудистая, — тесно переплетаются друг с другом, и лишь для удобства освещения проблемы в целом мы обсуждали некоторые вопросы с различных позиций.
Среди существующих теорий наибольшее признание получила ин- фильтрационная теория, успешно развитая Н.Н.Аничковым, его учениками и последователями. Из истории проблемы следует назвать русского врача А.И.Игнатовского, который в 1908 году наблюдал развитие атеросклероза аорты у кроликов, получавших в пищу мясо. Вслед за этим в 1910 году Н.В.Стуккей описал атеросклеротическое поражение аорты у кроликов, которое удалось получить путем длительного скармливания им яичного желтка. В 1912 году Н.Н.Аничков и С.С.Халатов предположили, что причиной развития атеросклероза у кроликов в опытах А.И.Иг- натовского и Н.В.Стуккея явилось высокое содержание в пище холестерина. В своих экспериментах, ставших классическими, Н.Н.Аничков и С.С.Халатов установили, что кормление кроликов холестерином приводит к образованию атеросклеротических бляшек в стенке аорты. Позднее К.Г.Волкова и Т.А.Синицына, сотрудницы Н.Н.Аничкова, обнаружили развитие бляшек не только в аорте, но и в коронарных артериях при введении кроликам холестерина.
Холестериновая модель атеросклероза у животных служила и продолжает служить объектом многочисленных научных исследований, благодаря тому, что изменения в артериях, полученные экспериментальным путем, оказались принципиально сходными с атеросклеротическими изменениями артерий у человека. Это открыло пути для изучения
морфогенеза и патогенеза этого заболевания не только у животных, но и у человека. Большую роль в изучении атеросклероза сыграли исследования Н.Н.Аничкова и его учеников (В.Д.Цинзерлинга, К.Г.Волковой, Т.А.- Синицыной и др.), а также других отечественных ученых (А.Л.Мясникова, Е.И.Чазова, И.В.Давыдовского, Б.В.Ильинского, В.Х.Анестиади, Г.Г.Ав- тандилова, А.М.Вихерта, В.Н.Смирнова, Н.В.Перовой, В.В.Кухарчука, Ю.П.Никитина и многих других).
Несмотря на имеющиеся многочисленные и достаточно убедительные экспериментальные, клинические и морфологические данные, подтвердившие справедливость комбинационной теории Н.Н.Аничкова, дискуссия об участии холестерина в развитии атеросклероза и ИБС продолжается и в наши дни. Достаточно перечислить названия некоторых научных статей, чтобы получить представление об отношении их авторов к обсуждаемому вопросу: “Противоречия о холестерине. Как поступать дальше?” (S.Heyden, S.Williams,1982), “Холестерин плазмы крови — валет или джокер сердца” (M.Oliver,1981), “Холестериновая образовательная программа: не голый ли король?” (P.Palumbo,1988), “Холестериновый миф” (T.Moore,1989) и т.д.
Откровенно уничижительное отношение к холестериновой концепции и к ее первооткрывателям выразил H.Davies в обзоре, опубликованном в 1990 году. Свою статью автор заканчивает словами: “Представляется интересным заметить, что скармливание холестерина кроликам, возвестившее новую липидную эру, совершилось в России примерно в то же время, что и большевистская революция. Оба события, каждое своим путем, оказали влияние на человечество этого столетия, отвергая другие лучшие влияния. Было бы еще более интересным, если конец столетия ознаменовался одновременным отрицанием этих событий и порожденных ими положений, потому что они оказались хуже, чем удовлетворительными” (цит. по [13]). Мы не беремся судить о корректности и уместности сопоставления такого социального явления, как Октябрьская революция (какой бы оценки она сейчас ни заслуживала) и чисто научного открытия холестериновой модели атеросклероза. К счастью, мировая медицинская общественность придерживается иных взглядов по отношению к теории Н.Н.Аничкова, и к этому вопросу мы еще вернемся.
Прежде всего, необходимо сразу разграничить патогенетическую и этиологическую стороны проблемы участия холестерина в атерогенезе.
Выявление в проспективных исследованиях, наряду с линейной, также и нелинейных зависимостей между уровнем холестерина крови и новыми случаями ИБС, общей смертностью, смертностью от ИБС, служит основным аргументом против этиологической роли холестерина в развитии атеросклероза (M.Oliver,1981). Однако это говорит лишь о том, что для такого полиэтиологического заболевания, как атеросклероз (и
ИБС), метод распределения какого-либо одного фактора риска по тер- тилям, квартилям, квинтилям и т.д., широко используемый для изучения корреляционных связей, чреват недостатками, в особенности — в тех случаях, когда изучаемый показатель не занимает лидирующего места [13,14].
Наряду с дискуссионными вопросами об этиологии атеросклероза, патогенетическое значение холестерина в атерогенезе неоспоримо и убедительно доказано тем, что холестерин обязательно принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки, в которой часто можно наблюдать даже его микрокристаллы [4,15-17]. Весомым подтверждением холестериновой концепции заболевания являются впечатляющие случаи гомозиготной гиперхолестеринемии, при которой тяжелейший атеросклероз развивается в юношеские и даже детские годы, и только снижение уровня холестерина в крови, каким бы путем оно ни достигалось, спасает больных от инфаркта миокарда и неминуемой гибели [4,18].
И, наконец, возвращаясь к оценке исследований Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова, о которых много написано, необходимо привести только одно высказывание известного американского патолога W.Dock: “... Идея, что атеросклероз может быть обусловлен избытком питательных веществ в пище, является революционной. Поэтому ранняя работа
Н.Н.Аничкова сравнима с открытием Гарвеем кровообращения и Лавуазье дыхательного обмена кислорода и углекислоты” (цит. по [13]). Нужны ли еще комментарии?
Итак, инфильтационно-комбинационная теория базируется на положении, согласно которому основная часть энергетических потребностей артериальной стенки, особенно ее бессосудистых структур (интимы и внутренней трети медии), восполняется за счет липидов плазмы крови. При этом делается допущение, что плазменные липиды поступают в сосудистую стенку путем просачивания (инфильтрации) плазмы в направлении от эндотелия к адвентиции. Предполагается также, что в норме липиды просачивающейся плазмы проходят без задержки в ад- вентицию и удаляются через систему лимфатических сосудов. Однако, когда количество липидов велико, они накапливаются в сосудистой стенке, вызывая развитие липидоза.