На первых порах главную причину накопления липидов в артериальной стенке видели только в гиперхолестеринемии, поэтому определению уровня холестерина в крови придавали (и до сих пор придают) главенствующее значение в клинике при лабораторной диагностике атеросклероза. В дальнейшем было получено множество доказательств, что липиды, в том числе холестерин и его эфиры, внутри и вокруг клеток
Таблица 1.2
Фенотипирование гиперлипопротеинемий и их возможные причины [38].

Фенотип	Уровень каких ЛП повышен	Первичные причины	Вторичные причины
I	Хиломикроны	Дефицит липопротеинлипазы, дефицит апо С-П	Системная красная волчанка (редко)
II а	ЛПНП	Семейная гиперхолистеринемия	Пониженная функция щитовидной железы
II б	ЛПНП и ЛПОНП	Комбинированная семейная гиперхолистеринемия	Диабет, нефротический синдром, анорексия
III	Ремнанты хиломикронов и ЛППП	Семейная гиперлипо- протеинемия III типа	Пониженная функция щитовидной железы, диабет, ожирение
IV	ЛПОНП	Комбинированная гиперлипидемия, семейная гипертриглицеридемия	Диабет, хронические заболевания почек
V	Хиломикроны и ЛПОНП	Семейная гипертриглицеридемия, дефицит апо С-П	Алкоголь, бета-блокаторы, диуретики, гормональные контрацептивы

интимы и медии артерий происходят из липопротеинов плазмы, инфиль- трующих сосудистую стенку [34-36].
В табл. 1.1 приведены показатели липидов и липопротеинов крови здоровых людей. Однако необходимо иметь в виду, что в эпидемиологических исследованиях только использование стандартных методов позволяет получить сравнимые значения уровней липидов и липопротеи- нов, которые определяют верхние и нижние значения показателей, соответствующих их нормативам в репрезентативных выборках мужчин и женщин в данной географической зоне [37].
Первой и весьма успешной попыткой систематизации отклонений от нормы в липопротеиновом спектре крови явилась классификация ги-
перлипопротеинемий (ГЛП), разработанная американскими учеными [38] и одобренная комитетом экспертов ВОЗ (табл. 1.2).
Из таблицы видно, что I тип ГЛП выражается в гипертриглицериде- мии при избытке хиломикронов. При II типе повышается уровень холестерина ЛПНП, а при типе Пб это дополняется умеренной формой ги- пертриглицеридемии за счет возрастания ЛПОНП. Накопление ремнан- тов хиломикронов и ЛПП при III-м типе ГЛП приводит к увеличению содержания холестерина и триглицеридов в сыворотке. Повышение содержания триглицеридов в крови пациентов с IV типом ГЛП обусловлено накоплением ЛПОНП, часто сопровождающимся умеренной гипер- холестеринемией при нормальном холестерине ЛПНП. Причиной выраженной гипертриглицеридемии при V типе ГЛП является избыток и хиломикронов, и ЛПОНП.
Каждый из названных фенотипов может быть как первичным, так и вторичным. Генетические факторы взаимодействуют с факторами окружающей среды, включающими образ питания, интеркуррентные заболевания и прием лекарств. Наследственные компоненты часто являются полигенными и плохо поддаются определению, но тем не менее описаны три чисто наследственных нарушения — семейная гиперхоле- стеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия и семейная гипертриглицеридемия [4,31,39].
Семейная гиперхолестеринемия вызывается доминантными мутациями гена, контролирующего синтез ЛПНП-рецепторов, а поскольку 75% рецепторов к ЛПНП сосредоточено в печени, то именно в ней происходят главные изменения метаболизма липопротеинов. Отсутствие ЛПНП- рецепторов существенно не сказывается на регуляции содержания холестерина в периферических клетках, так как в них компенсаторно ускоряется синтез холестерина. В печени же ЛПНП-рецепторы используются, главным образом, для выведения избытка ЛПНП из кровотока. Одновременно в печени усиливается синтез холестерина и ЛПОНП. Биохимические нарушения у гетерозиготов варьируются от тяжелой ги- перхолестеринемии до легких сдвигов в спектре липопротеинов, что определяет различия в скорости и тяжести клинических проявлений атеросклероза. Важно, что в случае дефицита ЛПНП-рецепторов в организме возникает “порочный кругооборот” холестерина, так как накопление в печеночных клетках атерогенных ЛПНП и ЛПОНП, насыщенных холестерином, блокирует активность ЛПНП-рецепторов и выведение холестерина через печень. В этой ситуации организм активирует выведение избытка холестерина альтернативными путями — через сосудистую стенку и клетки ретикуло-эндотелиальной системы [2,4]. Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии лечится методом трансплантации печени в связи с почти абсолютной резистентностью к лекарственному лечению.
Семейная комбинированная гиперлипидемия вызывается одиночным доминантным аутосомным геном. Приблизительно треть больных имеет фенотип На гиперлипопротеинемии, вторая треть имеет IV-й фенотип, остальные 30-40% больных имеют смешанный Пб фенотип ГЛП. Среди людей с ускоренным развитием атеросклероза на долю семейной комбинированной гиперлипидемии приходится 15% случаев. У этих пациентов фракция ЛПНП гетерогенна по плотности, размерам частиц, спектру антигенных эпитопов, реакции с клеточными рецепторами и скорости выведения этих частиц из кровотока. Фракции ЛПНП у таких больных имеют более высокий атерогенный потенциал и способны вызывать накопление липидов и эфиров холестерина в клетках, чаще всего в макрофагах [40].
Семейная гипертриглицеридемия — третье из наиболее распространенных генетических заболеваний, вызывающих ускоренное развитие атеросклероза через расстройства обмена липопротеинов. На долю этого генетического нарушения, которое обнаруживается лишь по достижении полового созревания, но не выявляется у детей, приходится около 5% случаев ускоренного развития атеросклероза. При этом мутация аутосомно-доминантного гена проявляется в значительном повышении уровня ЛПОНП и снижении уровня ЛПВП, тогда как концентрация ЛПНП в плазме крови остается нормальной.
Здесь же надо подчеркнуть, что существует лишь ограниченное число дислипопротеинемий, запускающих атеросклероз. Другие мутации в сис-теме обмена липидов и липопротеинов вызывают неврологические и другие расстройства [41].
Несомненное достоинство классификации Фредриксона заключалось в том, что она высветила связь нарушений обмена липопротеинов с развитием атеросклероза и ИБС, выделив наиболее атерогенные типы ГЛП. Однако, к сожалению, в указанной классификации не были приняты во внимание сдвиги во фракции ЛПВП, полиморфизм аполипопротеинов и достаточно атерогенный самостоятельный фенотип липопротеина ЛП (а) [4,42].
Обнаружение антиатерогенной роли ЛПВП [4,43,44], — пожалуй, одно из наиболее ярких открытий в области атеросклероза, — способствовало расширению представлений о нарушениях в обмене липопро- теинов и привело к формированию нового понятия о дислипопротеи- немиях (ДЛП) [2,43].
Дислипопротеинемия — это отклонения от нормы в липопротеиновом спектре крови, встречающиеся у человека и проявляющиеся в изменении содержания (увеличении, снижении, отсутствии) одного или более классов липопротеинов [2].
Классификация ДЛП, предложенная А.Н.Климовым [2,34], представляется, безусловно, более прогрессивной по сравнению с классифика
цией ГЛП, поскольку она охватывает значительно большее число вариантов отклонений от нормы в спектре липопротеинов крови и создает предпосылки для изучения более многообразных связей между нарушениями липидного обмена, атеросклерозом и ИБС.
Необходимо подчеркнуть, что ДЛП может быть специфическим первичным проявлением нарушений в обмене липидов и липопротеинов, имеющих генетическую природу. Однако семейная предрасположенность прослеживается лишь у 5-7% лиц, имеющих ДЛП, поэтому значительную часть составляют вторичные нарушения обмена липопротеинов, связанные с воздействием факторов внешней среды. Наряду с этим, даже при генетических нарушениях, как бы глубоки они ни были, течение и выраженность семейных ДЛП также подвержены влиянию факторов внешней и внутренней среды (алиментарных, нейрогенных, гормональных). Кроме того, ДЛП может встречаться и как сопутствующий синдром при некоторых заболеваниях внутренних органов. Это так называемые вторичные ДЛП, выраженность которых зависит от характера основного заболевания, и при успешном лечении этого заболевания показатели обмена липидов и липопротеинов нормализуются без применения гиполипидемических препаратов [34].
Среди ДЛП следует различать варианты, связанные с нарушениями обмена апо В-содержащих липопротеинов (хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП), а также варианты, связанные с нарушением апо А-содержа- щих ЛПВП [2]. Кроме того, необходимо иметь в виду, что гликопроте- ин-содержащий липопротеин ЛП (а), имеющий не только атерогенные, но и тромбогенные свойства [22,23,42], является самостоятельным эти- опатогенетическим фактором атеросклероза.
На сегодняшний день фенотипирование ДЛП является адекватным подходом в диагностике нарушений обмена липидов и липопротеинов, позволяющим выявлять среди населения лиц, предрасположенных к развитию атеросклероза. При этом следует еще раз отметить, что наличие ДЛП, сопровождающихся повышением уровня ЛПНП и ЛПОНП, либо снижением уровня ЛПВП в крови, способствует развитию атеросклероза и ИБС [45-47].
Развитие атеросклероза и его клинических проявлений (ИБС, перемежающаяся хромота, преходящая ишемия мозга и др.) зависит не только от абсолютного уровня тех или иных классов липопротеинов, но и от соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов в крови и от наличия липопротеинов, модифицированных с атерогенной направленностью. Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов предложен ряд расчетных коэффициентов. Наиболее простым и в то же время достаточно информативным показателем является так называемый холестериновый индекс атерогенности (ИА), предложенный А.Н.Климовым [2] и рассчитываемый на основании оп
ределения общего холестерина (ОХС) и холестерина ЛПВП:
ИА, усл.ед. = (ОХС — ХС ЛПВП) / ХС ЛПВП.
Этот индекс практически отражает отношение содержания атероген- ных липопротеинов к содержанию антиатерогенных ЛПВП в плазме крови. У новорожденных индекс атерогенности не превышает единицу, к
20-30 годам у здоровых людей он увеличивается до 2,2-2,5 ед. У мужчин 40-60 лет без клинических проявлений атеросклероза этот показатель составляет 3-3,5 ед., а у больных ИБС — более 4 ед., достигая нередко 5-6 ед. и выше.
Соотношение между атерогенными и антиатерогенными липопро- теинами может быть также оценено на основании определения содержания в крови апопротеинов А-I и В и расчета отношений апо А-I к апо В или апо В к А-I [4,24].
Следует отметить, что могут быть случаи, когда у пациентов с явными проявлениями атеросклероза содержание липидов, липопротеинов, апо-протеинов и величины индекса атерогенности не выходят за пределы нормы. В этих случаях атерогенная ситуация, очевидно, вызвана появлением модифицированных липопротеинов и изменением проницаемости артериальной стенки [48,49].
Было бы, однако, неправильным сводить все представление об этиологии и патогенезе атеросклероза только к одной ДЛП атерогенного характера. В целом вопрос о том, быть или не быть атеросклерозу, определяется взаимоотношениями липопротеинов с артериальной стенкой. При этом для формирования атеросклеротической бляшки не имеет значения, какие причины вызвали развитие ДЛП и привели к нарушению проницаемости стенки сосудов, — важен сам факт наличия этих сдвигов.