Для правильного понимания сложных и во многом неясных патологических процессов, происходящих в стенке артерий при атеросклерозе, необходимо иметь хотя бы общее представление о некоторых морфологических и функциональных особенностях артериальных сосудов.
Общее строение стенки крупных артерий, наиболее часто и резко поражаемых при атеросклерозе, представлено на рис. 1.1. В артериях эластического типа, к которым относятся крупные сосуды, отчетливо выделяются три слоя: внутренняя оболочка (интима), средняя (медия) и наружная (адвентиция), разделенные между собой эластическими пластинами.
Внутренняя оболочка ограничена со стороны просвета сосуда одним непрерывным слоем эндотелиальных клеток, которые сцеплены друг с другом с помощью ряда контактных комплексов различных типов, зависящих от локализации и калибра сосуда. Клетки слегка перекрывают друг друга по краям, что обеспечивает некоторый клеточный резерв для поддержания непрерывности слоя при чрезмерном расширении сосуда или при других механических воздействиях, связанных с нормальной пульсацией.
С внешней стороны интима ограничена внутренней эластической мембраной — перфорированным круговым слоем эластической ткани. Отверстия диаметром 2-5 мкм во внутренней эластической мембране, по-видимому, образуют специальные проходы для миграции клеток из средней оболочки в субэндотелиальное пространство. Эта точка зрения подтверждается результатами многочисленных работ, в которых показана морфологическая связь между фиброзно-мышечной гиперплазией внутренней оболочки, характерной для атеросклероза, и разрывами внутренней эластической мембраны.
Между эндотелием и внутренней эластической мембраной расположено большое количество свободных компонентов соединительной ткани, в том числе тонкая сеть соединительнотканных волокон, или базальный слой, который довольно слабо развит. В отдельных точках этот слой прикрепляется к эндотелию через полудесмосомы. Обычно в су- бэндотелиальном пространстве между двумя слоями, ограничивающими интиму, лишь изредка удается обнаружить гладкомышечные клетки. Однако с увеличением возраста и в местах утолщения эндотелия (обычно возле разветвлений сосудов) количество гладкомышечных клеток нарастает.
Средняя оболочка артерии (медия) состоит преимущественно из гладкомышечных клеток, организованных в виде множества концент
рических ламеллярных единиц. Коллаген, эластические волокна, гли- козаминогликаны, окружающие гладкомышечные клетки, очевидно, вырабатываются самими клетками. Гладкомышечная клетка мультипо- тентна, способна к миграции, пролиферации и синтезу веществ, что обусловливает утолщение интимы при атеросклерозе [60]. Внешняя (дальняя от просвета сосуда) поверхность средней оболочки образована наружной эластической мембраной, которая не является сплошной, а в некоторых местах может и вовсе отсутствовать. Наличие эластической ткани существенно для механической адаптации артериальной стенки к повышению напряжения в фазе систолы и для эластического возврата к прежнему состоянию в фазе диастолы, что способствует более эффективному продвижению крови к дистальным сосудам и обеспечивает постепенное затухание пульсации потока крови в мелких сосудах.
Внешний слой стенки артерии (адвентиция) состоит из рыхлой соединительной ткани, образованной пучками коллагеновых и эластических волокон вперемежку с гладкомышечными клетками и фиброблас- тами. Последние являются доминирующим типом клеток в этом слое. Здесь же выявляются собственные кровеносные сосуды (vasa vasorum), проникающие внутрь стенки, приблизительно до двух третей медии. В верхнем слое медии и в адвентиции расположены периваскулярные нервы и их окончания.
Характерными чертами крупных и средних артерий являются следующие. 1) Интима и внутренняя треть медии не содержат капилляров. Такая структура является уникальной для человеческого организма, она исключает возможность прямого обмена между кровью и тканями. 2) Через артериальную стенку в направлении адвентиции осуществляется постоянный, хотя и медленный, ток плазмы крови вместе с макромоле- кулярными соединениями, в том числе липопротеинами. 3) Главным препятствием для прохождения макромолекулярных соединений через артериальную стенку являются эндотелиальный слой и внутренняя эластическая мембрана. Кроме того, в артериальной стенке, в отличие от венозной, плазма крови проходит через мощные слои эластических, соединительнотканных и мышечных волокон. 4) Основная часть макро- молекулярных соединений, проникших в стенку, легко метаболизирует или покидает ее через систему паравазального сосудистого русла адвен- тиции. 5) В артериальной стенке, в отличие от венозной, легко создаются условия для накопления липопротеинов. 6) Липопротеины сами по себе не оказывают повреждающего действия на сосудистую стенку, пока не произойдет их распад и высвобождение холестерина. 7) Интима артерий обладает высоким сродством к плазменным липопротеинам и способна накапливать их в концентрациях, превышающих таковые в плазме крови. 8) Холестерин — единственный липид, неметаболизируе- мый в артериальной стенке, оказывает на нее прямое повреждающее
действие. Отсутствие капиллярной сети в интиме и во внутренней трети медии способствует накоплению холестерина, что наблюдается также и в других бессосудистых тканях — сухожилиях, роговице, некоторых участках кожи. 9) Ввиду того, что холестерин не рас-творяется в тканевой жидкости, единственный возможный путь его утилизации из тканей — включение в растворимые липопротеиновые комплексы и выведение через паравазальную сеть. 10) Артериальная система человека имеет менее развитую паравазальную сеть, чем венозная система. 11) Кровяное давление в артериальной системе выше, чем в венозной, что способствует более значительному проникновению плазменных белков в артерии.
Накопление липопротеинов в артериальной стенке зависит не только от их состава и концентрации в крови, но также и от транспортных особенностей сосудистой стенки. Именно это обстоятельство подчеркивает большое значение эндотелия в морфофункциональном отношении патогенеза атеросклероза.
Среди многочисленных функций эндотелия сосудистой стенки следует выделить 1) его способность транспортировать везикулярным путем некоторые высокомолекулярные вещества плазмы крови; 2) способность к регенерации и репликации; 3) наличие в эндотелиальных клетках активатора плазминогена, фибринолизина и тканевого тром- бопластина; 4) способность к синтезу материала базальной мембраны и коллагена; 5) наличие цитоплазматического контрактильного белка (так называемого эндотелиального релаксирующего фактора); 6) наличие ли- попротеинлипазной активности. Кроме того, эндотелий активно регулирует процессы пролиферации и метаболизма гладкомышечных клеток субэндотелиального слоя, секретирует “фактор роста эндотелиального происхождения” [61]. Сосудистая стенка синтезирует также про- стациклин — мощный вазодилататор, антиагрегант и физиологический антагонист тромбоксана, синтезируемого тромбоцитами; в свою очередь, биосинтез простациклина ингибируется избытком холестерина ЛПНП [62]. Не так давно было показано, что интактный эндотелий продуцирует самостоятельное, не связанное с простаноидами вещество, эндотелиальный релаксирующий фактор, опосредующий сосудорасширяющее действие ацетилхолина, аденозинтрифосфата, гистамина, брадики- нина и других соединений. Причем прямая стимуляция этого фактора мышечных элементов сосудистой стенки играет существенную роль в регуляции кровотока не только в крупных сосудах, но и на уровне мик- роциркуляторного русла [63]. Еще больший интерес в контексте атеросклероза представляет факт обнаружения у эндотелиальных клеток поверхностных рецепторов к ЛПНП и ЛПОНП [4,64].
Многообразные функции эндотелия направлены как на адаптацию к окружающей среде и сохранение своей целостности, так и на избира
тельную регуляцию собственной проницаемости и трофику бессосуди- стых слоев артериальной стенки. Указанные обстоятельства позволяют выделить три основные функции эндотелия:

• обеспечение и сохранение внутренней поверхности сосуда, а также предупреждение образования пристеночного тромба;
• осуществление метаболизма и газового обмена сосудистой стенки, и, в связи с этим — селективная проницаемость для небольших молекул (аминокислот, глюкозы, электролитов, воды) и значительно более крупных (липопротеинов, белков), степень которой может меняться в зависимости от конкретных условий;
• предупреждение проникновения крупных, чужеродных сосудистой стенке макромолекул, частиц и клеток крови [6,65].

Сосудистый эндотелий представляет собой цельный внутренний сквамозный клеточный монослой. Клетки строго ориентированы параллельно току крови, хотя в местах отхождения боковых ветвей и бифуркаций (т.е. в зонах с изменением ламинарного потока крови, где в первую очередь наблюдается отложение липидов при атеросклерозе) эта ориентация нарушается, и клетки располагаются беспорядочно [6].
Люминальная поверхность эндотелия (поверхность, обращенная в просвет сосуда) покрыта ультратонким углеводным слоем — гликока- ликсом, который принято рассматривать как мукополисахаридный слой толщиной в 10 нм. Он состоит из плотной, тесно прилегающей к внутренней по-верхности плазматической мембраны, пластины, покрытой оптически менее плотным веществом, содержащим тончайшие фибриллярные компоненты. Одна из основных функций гликокаликса — быть связующим звеном между потоком крови и трансцеллюлярным транспортом, регулируя попадание различных компонентов плазмы, включая липопротеины, в плазмолеммальные везикулы. Не менее важная роль этого слоя связана с предупреждением прилипания к эндотелиальной поверхности тромбоцитов и образования микротромбов. Кроме того, гликокаликс — активатор профибринолизина, который предохраняет внутренний слой от процесса наложения фибрина [15,61,65].
Самым ранним морфологическим проявлением атеросклероза является набухание и разрыхление гликокаликса. Он становится оптически менее плотным, его связь с люминальной поверхностью эндотелия разрыхляется. Эта реакция протекает неоднотипно вдоль всего эндотелиального слоя.
Следующим этапом является полное исчезновение гликокаликса с эндотелиальной поверхности и прилипание в этих участках к эндотелиальным клеткам фибрина и тромбоцитов с высвобождением из последних большого количества биологически активных веществ. Поступление при этом в кровоток тромбоцитарного аденозиндифосфата ведет к локальному и активному притоку тромбоцитов к месту повреждения,
усилению агрегации тромбоцитов (а тромбоцитарные агрегаты сами способны приводить к повреждению сосуда [66]) и к возникновению и росту тромба.
Здесь же отметим, что существует несколько механизмов возможного участия тромбоцитов в ранних стадиях формирования атеросклеротической бляшки. Один путь — это активный захват липидов крови с последующим быстрым образованием тромбоцитарных агрегатов и появлением, в связи с этим, выраженных внутрисосудистых микроцирку- ляторных нарушений. Другой путь — через превращение в атеросклеротическую бляшку пристеночного тромбоцитарного тромба, образующегося при любом (механическом, токсическом, иммунном, воспалительном) повреждении эндотелия артерий. Третий механизм — повреждающее сосудистый эндотелий действие тромбоцитарных агрегатов. И, наконец, четвертый возможный путь — это создание благоприятных условий для отложения липидов в сосудистой стенке вследствие повышения ее проницаемости под влиянием биологически активных веществ (гистамина, серотонина, адреналина, тромбоксана и др.), выделяющихся из тромбоцитов [3,67].
Итак, сегодня вряд ли могут возникнуть сомнения относительно того, что накопление в интиме артерий апо В-содержащих плазменных ЛПНП или ЛПОНП и их ремнантных частиц является необходимым условием развития атеросклеротического процесса. Однако на пути проникновения липопротеинов из плазмы крови в артериальную стенку первым барьером является эндотелий, покрытый тонким защитным слоем — гли- кокаликсом. В связи с этим возникает вопрос, каким путем плазменные липопротеины преодолевают эндотелиальный барьер и проникают в субэндотелиальное пространство (интиму) в количествах, достаточных для развития атеросклеротических изменений?
Установлено, что клетки паренхиматозного и соединительнотканного типа способны захватывать частицы ЛПНП путем специфического эн- доцитоза при участии специальных В-, Е-рецепторов, расположенных на клеточной мембране [31]. Такой способностью обладают и эндотелиальные клетки артерий. Однако указанный путь захвата липопротеиновых частиц направлен только на обеспечение клетки холестерином, и он не приводит к накоплению липопротеинов и холестерина в клетке, так как последняя обладает совершенными механизмами регулирования синтеза В-, Е-рецепторов и собственного холестерина. Эти механизмы функционируют по принципу отрицательной обратной связи, поэтому захват липопротеиновых частиц эндотелиальными клетками артерий при участии указанных рецепторов ограничивается катаболизмом этих частиц внутри клеток и не сопровождается поступлением липопротеинов в интиму сосуда.
В эндотелиальных клетках, наряду с регулируемым эндоцитозным
за-хватом апо В-содержащих липопротеинов, протекающим при участии В-, Е-рецепторов, может происходить и нерегулируемый захват липопротеиновых частиц при участии других механизмов. Одним из них является пиноцитоз, который характерен для одноклеточных организмов, лейкоцитов, макрофагов и некоторых других клеток.
В процессе пиноцитоза клетка, в частности — эндотелиальная, поглощает макрокапельки из окружающей среды и все то, что в них растворено. Если при высокой концентрации ЛПНП в среде захват их через В-, Е-рецепторы быстро достигает насыщения, то пиноцитозный захват ЛПНП клеткой не прекращается. При этом существует линейная зависимость между концентрацией ЛПНП во внеклеточной среде и количеством холестерина, поступающим в клетку в составе пиноцитоз- ных везикул [4].
Другой вид нерегулируемого эндоцитозного захвата липопротеиновых частиц, обнаруженный у эндотелиальных клеток и характерный для макрофагов, известен под названием скевенджер-захвата, который осуществляется макрофагами сосудистой стенки с помощью 7 типов рецепторов (отличающихся от В-, Е-рецепторов), активно связывающих и интенсивно захватывающих различные модифицированные липоп- ротеины [31]. Примерами модифицированных липопротеинов могут быть: гликозилированные ЛПНП, бета-ЛПОНП, аутоиммунные комплексы липопротеин-антитело, комплексы ЛПНП с гликозаминоглика- нами, продукты частичного протеолиза ЛПНП, агрегаты липопротеиновых частиц [68]. Здесь важно то, что, в отличие от В-, Е-рецепторов, рецепторы для модифицированных липопротеинов не снижают своей активности при накоплении холестерина в макрофагах. Накопившие значительные количества холестерина макрофаги утрачивают свои функциональные качества и трансформируются в пенистые клетки [61], — обязательный атрибут атеросклеротической бляшки.
Еще один путь проникновения липопротеиновых частиц из плазмы крови в интиму сосуда осуществляется через межклеточные промежутки (каналы) эндотелиальных клеток. В норме межклеточные каналы практически непроницаемы для высокомолекулярных соединений. К числу веществ, способных вызывать сокращение эндотелиальных клеток и тем самым увеличивать межэндотелиальные промежутки, относят холестерин, адреналин, норадреналин, серотонин, ангиотензин-II , брадикинин. Допускается также, что аналогичным свойством обладает никотин [69]. Размеры расширения этих каналов в поперечнике могут доходить до 10-20 нм, то есть соответствовать размерам частиц ЛПВП. Если учесть, что при сокращении эндотелиальных клеток межклеточные промежутки значительно увеличиваются в размерах, то возможность прохождения через них более крупных частиц ЛПНП и, не исключено, ЛПОНП возрастает. При этом препятствием на пути проникновения
липопротеинов в более глубокие слои сосудистой стенки является внутренняя эластическая мембрана (рис. 1.1).
Таким образом, при сохраненной целостности эндотелиального покрова повышенное проникновение липопротеинов в интиму может осуществляться путем пиноцитоза, скевенджер-захвата и через раскрытые межклеточные эндотелиальные промежутки.
Наконец, за последние 20 лет получены убедительные данные, подтвердившие и развившие оригинальную гипотезу Вихрова “реакции на повреждение”, в которой повреждение эндотелия считалось начальным этапом атеросклероза (цит. по [4]). В пользу этой гипотезы свидетельствует частая локализация атеросклеротических поражений в дуге аорты и в области бифуркации, в местах отхождения артерий, их разветвлений и перегибов, в извитых участках сосудов, в участках выше места сужения, происходящая, по всей видимости, под действием таких гемо- динамических факторов, как кровяное давление, турбулентность потока крови, удар пульсовой волны. Кроме гемодинамических нагрузок, инициирующее повреждение может произойти и по другим причинам, включая токсическое влияние окиси углерода, никотина, иммунных комплексов, вирусов, свободного цистеина и самим по себе повышенным уровнем холестерина. Повреждение эндотелиальных клеток облегчает поступление липопротеинов в интиму артерий, способствует адгезии тромбоцитов на поврежденной поверхности эндотелиального покрова и освобождению тромбоцитарного фактора, активирующего пролиферацию гладкомышечных клеток. Интересно, что эта теория получила практическое подтверждение в хирургических клиниках, где после ангиопластики, наложения шунтов, установки протезов увеличился не только риск тромбозов, но и риск тяжелого послеоперационного атеросклероза [70]. Ускоренное развитие атеросклероза наблюдалось также, как осложнение у пациентов, которые систематически подвергались процедуре экстракорпорального очищения крови (гемодиализу, плаз- маферезу, ультрафильтрации), что объясняют активацией тромбоцитарного звена атерогенеза [41].
На основании изложенных данных, пути и механизмы транспорта плазменных липопротеинов непосредственно в эндотелиальную клетку и в суб-эндотелиальное пространство (интиму) можно представить себе следующим образом:

1. Регулируемый захват ЛПНП посредством специфического рецеп- тор-опосредованного эндоцитоза, который протекает в физиологических условиях и не приводит к накоплению ЛПНП и холестерина в клетке;
2. Нерегулируемый эндоцитоз по принципу пиноцитоза;
3. Нерегулируемый рецептор-опосредованный скевенджер-захват модифицированных липопротеинов;
   
4. Транспорт липопротеиновых частиц через межклеточные эндотелиальные промежутки (каналы);
5. Транспорт липопротеинов через участки поврежденного эндотелиального покрова.

В атерогенезе не участвует только первый путь транспорта плазменных атерогенных липопротеинов. В зависимости от уровня ЛПНП и ЛПОНП в крови, содержания модифицированных липопротеинов, продолжительности гиперлипопротеинемии, наличия тех или иных гемо- динамических, гормональных, иммунологических нарушений, а также факторов риска может превалировать тот или другой путь транспорта липопротеинов либо их комбинация.
Как уже указывалось, в интиме между эндотелиальным слоем и внутренней эластической мембраной находятся различные компоненты внеклеточного соединительнотканного матрикса и редкие гладкомышечные клетки. С возрастом число этих клеток и элементов внеклеточной соединительной ткани увеличивается.
В медии продольная ось гладкомышечных клеток всегда имеет спиральную ориентацию по отношению к продольной оси самой артерии. Поэтому, когда гладкомышечные клетки синхронно сокращаются, диаметр сосуда уменьшается и сосуд укорачивается.
Крайне важным патоморфологическим феноменом формирования атеросклеротической бляшки на ее ранних стадиях является то, что после любого вида повреждения эндотелия наблюдается пролиферация гладкомышечных клеток и формирование большого количества соединительнотканных белков. Иными словами, во всех случаях и на любой тип повреждения сосудистой стенки гладкомышечные клетки реагируют пролиферацией, изменением своей структуры и функции. Вновь образованные клетки могут несколько отличаться от обычных гладкомышечных клеток сосудов своей величиной, формой, цитоплазматическими органеллами и их соотношением, в связи с чем их иногда называют модифицированными гладкомышечными клетками [60].
Многочисленные исследования, проведенные на культуре фиброб- ластов и гладкомышечных клеток, свидетельствуют о том, что эти клетки имеют специфические рецепторы для связывания ЛПНП [13,41,31]. Связывание липопротеиновых частиц рецепторами — первый этап их взаимодействия с гладкомышечной клеткой. Вторым этапом является захват липопротеинов, осуществляемый путем эндоцитоза (пиноцитоза). Дальнейшие превращения липопротеинов происходят внутри клетки при участии лизосом и эндоплазматического ретикулума. Следующим этапом является расщепление липопротеиновой частицы лизосомальными ферментами клетки, в результате чего быстро гидрализуется апопротеи- новый компонент, а также эфиры холестерина. Образовавшийся свободный холестерин оказывает многостороннее действие на клетку [2,34]: а)
Таблица 1.3
Факторы, способствующие проникновению и накоплению липопротеинов в артериальной стенке ([2,34] с небольшой модификацией).

Место действия	Действующие факторы	Что происходит
Плазма крови	Увеличение содержания ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП, ЛП(а) и их модифицированных форм. Снижение уровня ЛПВП. Образование аутоантител, Гиперкатехоламинемия. Гиперинсулинемия, Никотин, окись углерода. Артериальная гипертензия. Другие известные и неизвестные факторы.	Возрастание проникновения атерогенных липопротеинов в артериальную стенку. Гиперкоагуляция.
Гликокаликс	Утончение или исчезновение гликокаликса, обнажение эндотелиального покрова.	Повышение проницаемости стенки сосуда.
Эндотелий	Повреждение эндотелия. Подавление синтеза простациклина, эндотелиального фактора релаксации. Раскрытие межклеточных промежутков. Активация нерегулируемого захвата ЛПНП, модифицированных липопротеинов.	Повышение проницаемости. Агрегация тромбоцитов. Высвобождение тромбоксана. Тромбообразование.
Интима	Набухание интимы. Миграция, пролиферация гладкомышечных клеток и моноцитов-микрофагов.	Накопление липидов и липопротеинов.
Эластическая мембрана	Деструкция, расщепление и разрыв мембраны.	Увеличение проницаемости для макромолекул ЛП.
Медия	Пролиферация гладкомышечных клеток и миграция их в интиму. Гипоксия и некроз клеток.	Накопление липопро- теинов, замедление их метаболизма.
Адвентиция	Нарушение функции лимфатических и паравазальных сосудов. Уменьшение количества тучных клеток.	Замедление эвакуации липидов и липопротеинов.

угнетает активность ГМГ-КоА-редуктазы (ключевого энзима, регулирующего биосинтез холестерина клеткой); б) стимулирует активность АКАТ

• фермента, осуществляющего реэстерификацию холестерина в клетке; в) угнетает синтез рецепторов ЛПНП на поверхности мембраны и тем самым снижает захват клеткой новых частиц ЛПНП; г) стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, способствуя утилизации избытка холестерина на образование клеточных мембран; д) стимулирует трансформацию гладкомышечных клеток в пенистые. Однако на этой стадии трудно идентифицировать клеточную природу пенистых клеток. Они могут быть гладкомышечными клетками, наполненными липидами [60], или происходить из циркулирующих моноцитарных макрофагов [4]. Вместе с тем независимо от их природы, пенистые клетки преимуще
  ственно накапливают липидный компонент липопротеинов, главным образом, холестерин и его эфиры, с чем, возможно, и связано появление кристаллов холестерина в артериальной стенке. Следовательно, усиленное и постоянное поступление липопротеинов, особенно ЛПНП, в артериальную стенку будет вести к накоплению холестерина, обладающего склерогенными, способствующими разрастанию соединительной ткани, свойствами. Кроме того, будет иметь место и накопление самих ли- попротеинов, а также их комплексов с гликозаминогликанами сосудистой стенки [71,72]. Совокупность перечисленных факторов создает условия для формирования атеросклеротической бляшки при участии клеточных структур и внеклеточного матрикса артерий.

В таблице 1.3 представлена обобщенная схема взаимодействия факторов, способствующих проникновению и накоплению липопротеинов в артериальной стенке и их участия в развитии и прогрессировании ате- ро-склероза. Нетрудно заметить, что современные взгляды на патогенез атеросклероза содержат в своей основе теорию липидной инфильтрации Н.Н.Аничкова.