Фрейнд [685] обнаружил адъювантное действие убитых микобактерий, а Ле- дерер с сотрудниками идентифицировали компоненты клеточной стенки микобактерий, обладающие адъювантным действием. Этим веществом оказался три- пептидный моносахарид. Есть синтетический аналог мурамил-дипептид-МДП (N-ацетил - мурамил - L-алан и н- D-изогл ютам и н). обладающий сходной эффективностью. Он относительно нетоксичен и его можно вводить парентерально или оральным путем, проявляет адъювантное действие не только в масляных эмульсиях, но и в водных растворах [21]. Добавление МДП к различным антигенам и вакцинам усиливает гуморальный антительный ответ. Вероятно, он действует непосредственно на В-клетки, упраздняя функцию Т-хелперов в усилении антительного ответа. Химическая модификация МДП позволила создать аналоги, обладающие различными адъювантными свойствами. Наиболее активными оказались треонил-МДП и З'-п-пропил-МДП. Некоторые продукты распада МДП также усиливают клеточный иммунитет. Адъювант Синтекс, стимулирующий гуморальный и клеточный иммунитет, по эффективности не уступал полному адъюванту Фрейнда. Он состоит из треонилового аналога МДП и эмульсии Сквалена с неионным детергентом. Антительный ответ к gp 120 ВИЧ-1 при использовании в качестве адъюванта производных мурамилпептида в масляной эмульсии усиливался примерно в 10 раз по сравнению с тем же антигеном, сорбированном на гидроокиси алюминия [1535].
Гидрофильные и гидрофобные блок-полимеры (плюроник-полимеры)
В качестве адъювантов предложены неионные поверхностноактивные блок- полимеры. Их молекулы представлены единой неразветвленной цепью. Центрально расположенный гидрофобный полимер полиокси-пропилен с обоих концов фланкирован гидрофильным полиоксиэтиленом. Они являются неионными и нетоксичными адъювантами среди поверхностно активных веществ. Такие вещества не являются эмульгаторами или растворителями, а лишь способст
вуют распространению масла на поверхности воды. Они обладают способностью связывать растворимые макромолекулы. Один из блок-полимеров (L=121) оказался эффективным адъювантом, стимулирующим синтез антител, особенно когда в составе водной эмульсии использовали 1% минерального масла. Разработан синтетический адъювант, стимулирующий синтез антител, клеточный иммунитет и формирование Т- и В-клеточной памяти. Основные компоненты адъюванта — синтетические МДП и трехблочный полимер L= 121, состоящий из ок- сипропилена и двух частей полиоксиэтилена. В качестве добавок используют сквалон и твин-80. Адъювант не оказывает местного и системного повреждающего эффекта. Его адъювантные свойства показаны на примере иммунизации животных вирусами лейкоза кошек, гриппа и гепатита В.
Синтетические полиэлектролиты, такие как: поли-4-винилпиридин, поли-2- метил-5-винилпиридин и полиакриловая кислота, являются иммуностимуляторами [116]. Их введение вместе с белком увеличивает в 5—15 раз выход антителообразующих клеток. Предполагают, что действие полиэлектролитов основано на специфической активизации В-лимфоцитов и Т-хелперов [82]. Комплексация белкового антигена с сополимерами акриловой кислоты и N-винилпирролидо- ном повышает образование специфических антителообразующих клеток по сравнению с иммунизацией чистыми антигенами. Этот путь своеобразного кор- пускулирования антигена не уступает адсорбции на минеральных носителях. Ди- и трисульфиды, полисульфиды, пиридины, пиримидины и их производные также обладают адъювантным действием.
Углеводородные адъюванты - малотоксичны и действенны, особенно если их углеродная цепь содержит около С16. Два таких адъюванта привлекли значительный интерес: диметилдиоктадецилалеин (ДДА) и N, М-диоктандецил-N', N'-бис (2-гидроксиэтил) пропандиамин (авридин). Авридин обнаружил адъювантные свойства при применении с субъединичной вакциной против трансмиссивного гастроэнтерита свиней [727]. Это наблюдение может иметь большое значение, поскольку касается стимуляции секреторного иммунитета. Положительный заряд ДДА способствует взаимодействию с антигенами, образуя более организованные структуры с высокой молекулярной массой. Возможно, в основе их иммуностимулирующего действия лежит активация макрофагов и освобождение интерлейкина-1.