Клетки иммунной системы включают В- и Т-лимфоциты, клетки моноцит - макрофагального ряда, дендритные клетки и натуральные киллеры (NK клетки) [16, 39]. В функциональном отношении эти клетки можно разделить на две категории: регуляторные и эффекторные. Функцию регуляторных клеток осуществляют Т-лимфоциты и макрофаги, эффекторных - В-лимфоциты, цитотоксиче- ские Т-лимфоциты и NK-клетки (натуральные клетки-киллеры), макрофаги, полиморфно-ядерные гранулоциты и тучные клетки. Антиген-специфичный иммунный ответ вместе с врожденными механизмами ограничивают многие вирусные инфекции, снижают или предотвращают их вредоносность и создают устойчивость к реинфицированию.
Индукция иммунного ответа начинается с поглощения антигена и презентации его лимфоцитам. Важную роль в этом процессе играют макрофаги. Наряду со способными к презентации макрофагами существует специализированный класс антигенпрезентирующих клеток. К ним относятся клетки Лангерганса кожи, интердигитальные, вуалевые афферентных лимфатических сосудов и дендритные [39, 203]. Вскоре после инфицирования они перерабатывают вирусные антигены, превращая их в низкомолекулярную форму, доступную для взаимодействия с рецепторами эффекторных клеток и способную передать антигенную информацию в геном Т- и В-лимфоцитов. После связывания антигена с плазма
тической мембраной макрофага наступает эндоцитоз и расщепление антигена гидролазами лизосом на короткие пептиды, которые экспонируются на поверхности макрофагов или выделяются в межклеточное пространство.
Небольшая часть неизмененного антигена, отличающаяся высокой иммуногенностью, остается связанной с плазматической мембраной макрофагов [200]. Вирусные антигены различаются соответствующими клонами лимфоцитов, которые отвечают клональной пролиферацией и освобождением лимфокинов. Последние привлекают моноциты крови к месту инфицирования и вызывают их пролиферацию и дифференциацию в активированные макрофаги — основу воспалительного ответа, а также помогают соответствующим клонам В-клеток связываться с вирусным антигеном, с последующим делением и дифференциацией в плазматические клетки.
Лимфоциты имеют на своей поверхности антиген-специфические иммуноглобулиновые рецепторы, которые служат основой иммунологической специфичности. Любой Т- и В-лимфоцит обладает специфическими рецепторами для одного эпитопа антигена. Связывание Т- или В-лимфоцитов с антигеном служит сигналом этим клеткам для деления, в результате чего формируется клон ан- тиген-стимулированных клеток (клональная экспансия). Рецепторы В-клеток различают антигены в их природном и растворимом состоянии быстрее, чем Т- клетки различают комплексы пептиды-МНС на поверхности клеток. Следовательно, В-клетки взаимодействуют непосредственно с вирусными белками или вирионами. Т-клеточные рецепторы различают небольшие пептиды, образующиеся в результате расщепления вирусных белков; они делают это только тогда, когда чужеродные пептиды представляются связанными с мембранными гликопротеинами, известными как белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) [16, 39, 208, 1135].
Хотя Т-клеточные детерминанты и В-клеточные эпитопы вирусных белков часто перекрываются, иммунодоминантные Тц-детерминанты часто связаны с консервативными белками внутри вириона или неструктурными белками внутри инфицированных клеток. После получения соответствующих сигналов от хелперных Т-лимфоцитов В-клетки размножаются и дифференцируются в плазматические клетки, секретирующие антитела. Каждая плазматическая клетка се- кретирует антитела одной специфичности. Т-клеточный ответ обычно обладает более широкой специфичностью, чем антитела, и создает перекрестную защиту от серотипов одного вируса или даже от антигеннородственного вируса, особенно после бустер-иммунизации. Такое явление отмечено при гриппе, а также у афто-, энтеро-, рео-, парамиксо- и тогавирусов.
Т-клетки СД8 обычно обеспечивают более высокую защиту, чем Т-клетки СД4.
Результат каскадного взаимодействия клеток иммунной системы с участием цитокинов выражается в интенсивности и продолжительности иммунного ответа на вирусную инфекцию и установлении иммунологической памяти (способности отвечать более быстро на реинфекцию тем же вирусом).
6-лимфоциты. Полипотентные стволовые клетки происходят из печени эмбриона и позже — из костного мозга и дифференцируются в В-лимфоциты в фабрициевой сумке птиц или ее эквиваленте — костном мозге у млекопитающих.
Они представляют собой клетки, которые в результате антигенной стимуляции и при содействии макрофагов и Т-хелперов размножаются и превращаются в плазматические клетки, которые являются конечными клетками, образующими и секретирующими антитела.
Антитела в основном синтезируются в селезенке, лимфоузлах, в лимфоидной ткани GALT и BALT систем. Однако лимфоидная ткань подслизистой пищеварительного (GALT) и респираторного (BALT) трактов, так же как миндалин и пейеровых бляшек, получающих антиген прямо от сверхлежащих эпителиальных клеток, производят антитела главным образом класса IgA.
Т-лимфоциты. Полипотентные гематопоэтические стволовые клетки, созревающие в тимусе, являются основными эффекторами клеточного иммунитета: разрушают клетки, экспрессирующие вирусные антигены (клетки-мишени), выполняют функцию «помощника» (хелперную) при образовании антител и другие функции иммунного реагирования. Т-лимфоциты секретируют растворимые факторы, называемые лимфокинами или интерлейкинами (гормоноподобные молекулы, цитокины), которые активируют клетки, вовлеченные в иммунный ответ. Некоторые Т- и В-клетки превращаются в долгоживущие небольшие лимфоциты, ответственные за иммунологическую память. Функционально Т-лимфоциты разделяются на два вида: Т-хелперы (Тх) и цитотоксические Т-клетки (Тц). Цитотоксические Т-лимфоциты являются главным Т-клеточными эффекторами антивирусной активности. Т-хелперные клетки помогают В-клеткам синтезировать антитела. Тх-клетки могут также непосредственно способствовать антивирусной активности in vivo, хотя в меньшей степени, чем Тц-клетки.
Моноциты, макрофаги и дендритные клетки являются инициаторами иммунного ответа против вирусной инфекции (альвеолярные макрофаги в легких, клетки Купффера в печени, дендритные клетки Лангерганса в коже). Они рано вовлекаются в иммунный ответ организма. Моноциты инфильтрируют ткани и, дифференцируясь, становятся макрофагами; макрофаги часто становятся преимущественными клетками в месте внедрения вируса в первые 24 часа; дендритные клетки выполняют афферентные функции на всех поверхностях тела и в ключевых органах, таких как: лимфоузлы, селезенка и печень, где в результате фагоцитоза удаляются чужеродные частицы. Все три типа клеток образуют иммуноглобулиновые рецепторы Fc и СЗв на своей поверхности, с которых начинается фагоцитоз иммунных комплексов, т.е. вирионов или антигенов, покрытых антителами. Они служат как «профессиональные» антигенпрезентирующие клетки, которые оказывают контролирующее влияние на иммунный ответ очень быстро и динамично. В некоторых случаях они могут приобрести цитотоксические свойства в отношении клеток, инфицированных вирусом. Будучи регуляторными клетками, макрофаги и другие антиген-презентирующие клетки секретируют различные растворимые медиаторы, активизирующие лимфоциты. Одним
из главных медиаторов является интерлейкин-1 (ИЛ-1), активизирующий реактивность Т-хелперов [16, 165, 203, 208]. Важная роль в защите млекопитающих от вирусной инфекции принадлежит нейтрофилам [13].
Натуральные клетки-киллеры (NK) представляют собой гетерогенную группу больших гранулярных лимфоцитов неизвестного происхождения, обладающих способностью уничтожать вирусинфицированные клетки. Они не относятся ни к В-, ни к Т-лимфоцитам, и в их созревании не принимают участия ни первичные, ни вторичные лимфоидные органы.
Основой для их селекции относительно вирусинфицированных клеток является снижение регуляции синтеза и экспрессии белков МНС класса 1, которое является ранним событием для многих вирусинфицированных клеток. NK-клет- ки не проявляют иммунологической специфичности, особенно для вирусных антигенов, не вызывающих иммунологическую память, нет МНС ограничения и нет зависимости от антител. Они являются важным ранним механизмом, так как их активность повышается заметно в течение первых 1—2 дней вирусной инфекции. Индуцированная вирусом активность NK-клеток опосредована интерферо- нами, действующими синергично с NK-клетками, секретирующими некоторые цитокины, включая интерферон и фактор некроза опухолей [16, 203, 208].