До настоящего времени отсутствует единая, общепринятая классификация аменореи. Эксперты ВОЗ классифицируют аменорею по уровню гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ) в крови. В соответствии с этой классификацией больных с аменореей разделяют на 4 группы.
Классификация первичной аменореи
I. Гипергонадотропный гнпогонадизм.
Данная форма аменореи характеризуется повышенным уровнем гонадотропных гормонов в крови. Наиболее частые причины гипергонадотропного гипогонадизма.
Гипогонадотропный гипогонадизм сопровождается сниженной концентрацией гонадотропных гормонов в крови. Наиболее частые причины гипогонадотропного ги- погонадизма.
Данная форма гипогонадизма характеризуется нормальным уровнем гонадотропных гормонов в крови. Среди причин, приводящих к эугонадальному гипогонадизму, выделяют следующие.
Данная форма первичной аменореи характеризуется повышенным уровнем андрогенов в крови. Наиболее частыми причинами гиперандрогенемия являются следующие.
Рассмотрим гормональные нарушения, которые возникают при перечисленных причинах первичной аменореи.
Гипергонадотропный гипогонадизм
Агенезия яичников, или первичная яичниковая недостаточность. Причиной такого состояния является либо дисгенезия гонад, т.е. остановка развития гонад до начала или одновременно с началом дифференцировки половых желез, либо дисгенезия яичников (нарушение развития гонад в период после дифференцировки женских органных структур). Первичная яичниковая недостаточность часто сочетается с хромосомными аберрациями, такими, как синдром Ульрика—Тернера, который характеризуется отсутствием второй Х-хромосомы и встречается с частотой 1:3000 новорожденных, у женщин с кариотипом XXX.
Гормональный статус: секреция гонадотропинов повышена, поэтому в крови определяется высокий уровень ФСГ, ЛГ; уровень эстрадиола резко снижен или вообще не определяется. Проба с ХГ отрицательная. Важная роль в диагностике заболевания принадлежит установлению кариотипа.
Недостаточность яичников как следствие лучевой терапии, химиотерапии, хирургических операций (ятрогенная яичниковая недостаточность). Причиной этого нарушения яичниковой функции является проведение химио- или лучевой терапии детям со злокачественными новообразованиями. Клиническая картина включает отсутствие полового развития и половой инфантилизм.
Гормональный статус: высокая концентрация ФСГ и низкий или неопределяемый уровень эстрадиола (как и в случае первичной яичниковой недостаточности).
Синдром Шерешевского—Тернера — врожденное заболевание, обусловленное отсутствием одной Х-хромосомы. Кариотип таких больных 45,X или 45,Х/46,ХХ. Больные характеризуются низкорослостью, вторичные половые признаки не развиваются, в некоторых случаях отмечаются рост молочных желез и даже появление менструаций. Яичники неразвиты, содержат только соединительную ткань; изредка обнаруживают отдельные половые клетки, что объясняет частичное половое созревание. Примерно у gt;/5 больных скрытый сахарный диабет.
Гормональный статус: уровень гонадотропинов в крови, особенно ФСГ, обычно выше, чем у сверстников, даже в раннем возрасте. Вместе с тем при оценке единичных результатов исследований ФСГ и ЛГ следует учитывать вариабельность концентраций гонадотропинов день ото дня в период пубертата, что может привести к неправильной трактовке данных анализов. Чтобы избежать ошибки, рекомендуется исследовать уровень гонадотропинов неоднократно. Концентрация эстрадиола в крови резко снижена.
При подозрении на синдром Шерешевского—Тернера обязательно следует провести анализ хромосом.
Гипогонадотропный гипогонадизм
При гипогонадотропном гипогонадизме гипофункция яичников обусловлена недостаточной секрецией ГРГ и/или гонадотропинов. Причина данного состояния находится на гипоталамическом или гипофизарном уровне. Ведущими причинами развития первичной аменореи у пациентов данной группы являются задержка полового развития, пубертатная нервная анорексия, опухоли ЦНС.
Задержка полового развития. О задержке полового развития следует говорить при отсутствии признаков полового созревания (формирование молочных желез, рост волос на лобке и в подмышечных впадинах) до 14-летнего возраста. Причиной данного состояния могут быть расстройства конституциалъного развития (позднее развитие), хронические нарушения питания, изолированная недостаточность ГРГ наследственного характера в сочетании с аносмией (синдром Каллмана), а также редко встречающиеся заболевания ЦНС.
Гормональный статус: показано определение эстрадиола, ФСГ, ЛГ (базальный уровень и после стимуляции ГРГ), пролактина (с целью исключения пролактиномы), СТГ, гормонов щитовидной железы (сТ4, ТТГ, проба с ТРГ). Обычно уровень ФСГ и ЛГ снижен.
Пубертатная нервная анорексия. Как правило, заболевание развивается у девушек 13—18 лет, однако известны случаи заболевания и в более поздние сроки. Нарушения менструального цикла имеют функциональный характер. Причины заболевания связаны с нейропсихи- ческими расстройствами центрального происхождения. Для поддержания нормальной функции репродуктивной системы необходимо сохранение так называемой критической массы тела с определенным содержанием жировой ткани (не менее 20 % от массы тела). Дефицит жировой ткани приводит к превращению эстрогенов в катехолэстрогены, оказывающие тормозящий эффект на функцию гипоталамуса.
Гормональный статус: низкие уровни эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Уровень ЛГ не чувствителен к стимуляции ГРГ, ФСГ умеренно чувствителен к стимуляции ГРГ.
Опухоли. Наибольшее число случаев гипогонадотропного гипогонадизма опухолевого генеза представлено краниофарингиомой. Пролактинома и другие опухоли ЦНС играют второстепенную роль. Гормональные исследования могут быть разнонаправленными. Для подтверждения диагноза необходимо проведение рентгенологических исследований головного мозга.
Эугонадальный гипогонадизм
Анатомические дефекты. Наиболее известным дефектом анатомического строения является аплазия матки и влагалища.
Гормональный статус: концентрация ФСГ, ЛГ, эстрадиола в норме для данной возрастной группы, проба с ГРГ также в пределах нормы.
Синдром поликистозных яичников характеризуется аменореей, гирсутизмом, ожирением с двусторонним поликистозом яичников. Типичным для синдрома является повышение концентрации ЛГ, сравнительно нормальный уровень ФСГ, воздействие ГРГ перераспределяется в пользу ЛГ (ЛГ/ФСГ gt;1), уровень андрогенов незначительно или выраженно превышает допустимо нормальные значения (тестостерон, 17-а-гидроксипрогестерон повышены). Проба Абрахама с дексаметазоном позволяет отдифференцировать надпочечниковый генез гиперандрогенемии от яичникового (более подробно о синдроме поликистозных яичников см. «Вторичная аменорея»).
Синдром тестикулярной феминизации — это один из самых частых и самых ярких проявлений мужского псевдогермафродизма. При кариотипе 46,XY больные рождаются с женским фенотипом и соответственно воспитываются. Наружные половые органы женские, влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Гонады представлены семенниками, состоящими в основном из семенных канальцев. Обычно они расположены в полости живота. Феминизация наружных половых органов у лиц с мужским кариотипом обусловлена недостаточностью синтеза андрогенов на ранних стадиях эмбрионального развития вследствие наследственной ферментной недостаточности и недостаточности рецепторов к андрогенам в органах-мишенях. В период пубертата нормально развиваются молочные железы, телосложение женское, но менструации не происходят. Труднодиагностируемая форма.
Гормональный статус: уровень тестостерона в пубертате превышает возрастную норму мальчиков, а уровень эстрогенов в некоторых случаях приближается к возрастной норме девочек. Кроме тестикулярного происхождения, эстрогены могут образовываться и в результате периферической трансформации повышенного количества андрогенов. Обратная связь в системе гипофиз — гонады сохранена, хотя она сбалансирована на более высоком уровне, что отражается в повышенных уровнях ЛГ и тестостерона.
Гиперандрогенемия
Гиперандрогенемия может быть связана с яичниковыми или надпочечниковыми факторами. Основными причинами заболевания являются синдром поликистозных яичников, развившийся на перипубертатной стадии, и поздно начавшаяся гиперплазия надпочечников. Менее значимые причины: текаматоз и андроген продуцирующая опухоль яичников, выраженный адреногенитальный синдром, опухоли коры надпочечников и синдром Иценко— Кушинга [Хейфец С.Н., Иванова Е.Г., 1995). Более подробно о причинах гиперандрогенемии см. «Вторичная аменорея».
Гормональный статус: уровень андрогенов незначительно или выраженно превышает норму: тестостерон, ДГЭА-С, андростерон, 17-а-гидроксипрогестерон повышены. При синдроме поликистозных яичников исследование гормонального статуса изложено в разделе «Эугонадальный гипогонадизм».
Классификация первичной аменореи
I. Гипергонадотропный гнпогонадизм.
Данная форма аменореи характеризуется повышенным уровнем гонадотропных гормонов в крови. Наиболее частые причины гипергонадотропного гипогонадизма.
- Агенезия яичников.
- Недостаточность яичников как следствие лучевой терапии, химиотерапии, хирургических операций.
- Хромосомные аберрации (синдром Шерешевского—Тернера).
- Гнпогонадотропный гипогонадизм.
Гипогонадотропный гипогонадизм сопровождается сниженной концентрацией гонадотропных гормонов в крови. Наиболее частые причины гипогонадотропного ги- погонадизма.
- Нервная анорексия.
- Первичный гипотиреоз.
- Интенсивные занятия спортом.
- Патология ЦНС.
- Изолированная недостаточность ГРГ.
- Частичная или полная гипофизарная недостаточность.
- Гиперпролактинемия.
- Травма (внутричерепное хирургическое вмешательство).
- Эугонадальный гипогонадизм.
Данная форма гипогонадизма характеризуется нормальным уровнем гонадотропных гормонов в крови. Среди причин, приводящих к эугонадальному гипогонадизму, выделяют следующие.
- Анатомические дефекты.
- Синдром поликистозных яичников.
- Синдром тестикулярной феминизации.
- Гиперацдрогенемия.
Данная форма первичной аменореи характеризуется повышенным уровнем андрогенов в крови. Наиболее частыми причинами гиперандрогенемия являются следующие.
- Опухоль (яичников, коры надпочечников).
- Адреногенитальный синдром (АТС).
Рассмотрим гормональные нарушения, которые возникают при перечисленных причинах первичной аменореи.
Гипергонадотропный гипогонадизм
Агенезия яичников, или первичная яичниковая недостаточность. Причиной такого состояния является либо дисгенезия гонад, т.е. остановка развития гонад до начала или одновременно с началом дифференцировки половых желез, либо дисгенезия яичников (нарушение развития гонад в период после дифференцировки женских органных структур). Первичная яичниковая недостаточность часто сочетается с хромосомными аберрациями, такими, как синдром Ульрика—Тернера, который характеризуется отсутствием второй Х-хромосомы и встречается с частотой 1:3000 новорожденных, у женщин с кариотипом XXX.
Гормональный статус: секреция гонадотропинов повышена, поэтому в крови определяется высокий уровень ФСГ, ЛГ; уровень эстрадиола резко снижен или вообще не определяется. Проба с ХГ отрицательная. Важная роль в диагностике заболевания принадлежит установлению кариотипа.
Недостаточность яичников как следствие лучевой терапии, химиотерапии, хирургических операций (ятрогенная яичниковая недостаточность). Причиной этого нарушения яичниковой функции является проведение химио- или лучевой терапии детям со злокачественными новообразованиями. Клиническая картина включает отсутствие полового развития и половой инфантилизм.
Гормональный статус: высокая концентрация ФСГ и низкий или неопределяемый уровень эстрадиола (как и в случае первичной яичниковой недостаточности).
Синдром Шерешевского—Тернера — врожденное заболевание, обусловленное отсутствием одной Х-хромосомы. Кариотип таких больных 45,X или 45,Х/46,ХХ. Больные характеризуются низкорослостью, вторичные половые признаки не развиваются, в некоторых случаях отмечаются рост молочных желез и даже появление менструаций. Яичники неразвиты, содержат только соединительную ткань; изредка обнаруживают отдельные половые клетки, что объясняет частичное половое созревание. Примерно у gt;/5 больных скрытый сахарный диабет.
Гормональный статус: уровень гонадотропинов в крови, особенно ФСГ, обычно выше, чем у сверстников, даже в раннем возрасте. Вместе с тем при оценке единичных результатов исследований ФСГ и ЛГ следует учитывать вариабельность концентраций гонадотропинов день ото дня в период пубертата, что может привести к неправильной трактовке данных анализов. Чтобы избежать ошибки, рекомендуется исследовать уровень гонадотропинов неоднократно. Концентрация эстрадиола в крови резко снижена.
При подозрении на синдром Шерешевского—Тернера обязательно следует провести анализ хромосом.
Гипогонадотропный гипогонадизм
При гипогонадотропном гипогонадизме гипофункция яичников обусловлена недостаточной секрецией ГРГ и/или гонадотропинов. Причина данного состояния находится на гипоталамическом или гипофизарном уровне. Ведущими причинами развития первичной аменореи у пациентов данной группы являются задержка полового развития, пубертатная нервная анорексия, опухоли ЦНС.
Задержка полового развития. О задержке полового развития следует говорить при отсутствии признаков полового созревания (формирование молочных желез, рост волос на лобке и в подмышечных впадинах) до 14-летнего возраста. Причиной данного состояния могут быть расстройства конституциалъного развития (позднее развитие), хронические нарушения питания, изолированная недостаточность ГРГ наследственного характера в сочетании с аносмией (синдром Каллмана), а также редко встречающиеся заболевания ЦНС.
Гормональный статус: показано определение эстрадиола, ФСГ, ЛГ (базальный уровень и после стимуляции ГРГ), пролактина (с целью исключения пролактиномы), СТГ, гормонов щитовидной железы (сТ4, ТТГ, проба с ТРГ). Обычно уровень ФСГ и ЛГ снижен.
Пубертатная нервная анорексия. Как правило, заболевание развивается у девушек 13—18 лет, однако известны случаи заболевания и в более поздние сроки. Нарушения менструального цикла имеют функциональный характер. Причины заболевания связаны с нейропсихи- ческими расстройствами центрального происхождения. Для поддержания нормальной функции репродуктивной системы необходимо сохранение так называемой критической массы тела с определенным содержанием жировой ткани (не менее 20 % от массы тела). Дефицит жировой ткани приводит к превращению эстрогенов в катехолэстрогены, оказывающие тормозящий эффект на функцию гипоталамуса.
Гормональный статус: низкие уровни эстрадиола, ФСГ и ЛГ. Уровень ЛГ не чувствителен к стимуляции ГРГ, ФСГ умеренно чувствителен к стимуляции ГРГ.
Опухоли. Наибольшее число случаев гипогонадотропного гипогонадизма опухолевого генеза представлено краниофарингиомой. Пролактинома и другие опухоли ЦНС играют второстепенную роль. Гормональные исследования могут быть разнонаправленными. Для подтверждения диагноза необходимо проведение рентгенологических исследований головного мозга.
Эугонадальный гипогонадизм
Анатомические дефекты. Наиболее известным дефектом анатомического строения является аплазия матки и влагалища.
Гормональный статус: концентрация ФСГ, ЛГ, эстрадиола в норме для данной возрастной группы, проба с ГРГ также в пределах нормы.
Синдром поликистозных яичников характеризуется аменореей, гирсутизмом, ожирением с двусторонним поликистозом яичников. Типичным для синдрома является повышение концентрации ЛГ, сравнительно нормальный уровень ФСГ, воздействие ГРГ перераспределяется в пользу ЛГ (ЛГ/ФСГ gt;1), уровень андрогенов незначительно или выраженно превышает допустимо нормальные значения (тестостерон, 17-а-гидроксипрогестерон повышены). Проба Абрахама с дексаметазоном позволяет отдифференцировать надпочечниковый генез гиперандрогенемии от яичникового (более подробно о синдроме поликистозных яичников см. «Вторичная аменорея»).
Синдром тестикулярной феминизации — это один из самых частых и самых ярких проявлений мужского псевдогермафродизма. При кариотипе 46,XY больные рождаются с женским фенотипом и соответственно воспитываются. Наружные половые органы женские, влагалище оканчивается слепо, матка отсутствует. Гонады представлены семенниками, состоящими в основном из семенных канальцев. Обычно они расположены в полости живота. Феминизация наружных половых органов у лиц с мужским кариотипом обусловлена недостаточностью синтеза андрогенов на ранних стадиях эмбрионального развития вследствие наследственной ферментной недостаточности и недостаточности рецепторов к андрогенам в органах-мишенях. В период пубертата нормально развиваются молочные железы, телосложение женское, но менструации не происходят. Труднодиагностируемая форма.
Гормональный статус: уровень тестостерона в пубертате превышает возрастную норму мальчиков, а уровень эстрогенов в некоторых случаях приближается к возрастной норме девочек. Кроме тестикулярного происхождения, эстрогены могут образовываться и в результате периферической трансформации повышенного количества андрогенов. Обратная связь в системе гипофиз — гонады сохранена, хотя она сбалансирована на более высоком уровне, что отражается в повышенных уровнях ЛГ и тестостерона.
Гиперандрогенемия
Гиперандрогенемия может быть связана с яичниковыми или надпочечниковыми факторами. Основными причинами заболевания являются синдром поликистозных яичников, развившийся на перипубертатной стадии, и поздно начавшаяся гиперплазия надпочечников. Менее значимые причины: текаматоз и андроген продуцирующая опухоль яичников, выраженный адреногенитальный синдром, опухоли коры надпочечников и синдром Иценко— Кушинга [Хейфец С.Н., Иванова Е.Г., 1995). Более подробно о причинах гиперандрогенемии см. «Вторичная аменорея».
Гормональный статус: уровень андрогенов незначительно или выраженно превышает норму: тестостерон, ДГЭА-С, андростерон, 17-а-гидроксипрогестерон повышены. При синдроме поликистозных яичников исследование гормонального статуса изложено в разделе «Эугонадальный гипогонадизм».