Основная функция ренин-ангиотензин-альдостероновой системы — это поддержание постоянства объема циркулирующей крови. Вместе с тем этой системе отводится ведущая роль в патогенезе развития почечной гипертензии, поэтому у таких больных исследование показателей системы ренин-ангиотензин-ал ьдостерон имеет важнейшее значение в установлении диагноза и проведении правильного лечения. Ренин, ангиотензин и ал ьдостерон функционально тесно взаимосвязаны в организме человека, поэтому рекомендуется одновременно определять все три показателя.
Ренин в плазме
Уровень репина в плазме при взятии крови в горизонтальном положении (лежа) в норме
Ренин представляет собой протеолитический фермент, секретируемый группой клеток, расположенных в непосредственной близости от почечных клубочков (и называемых поэтому нжстагломерулярным аппаратом). Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления в приводящих к клубочкам артериях (изменение среднего уровня давления крови в афферентных артериолах почек и является непосредственным стимулом), понижением концентрации натрия в области плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате возбуждения симпатической системы. Наиболее важным фактором, усиливающим образование ренина, является уменьшение почечного кровотока. Сниженный почечный кровоток часто обусловлен общими нарушениями артериального давления крови в организме. Выделившийся в кровь ренин воздействует на ангиотензиноген, белок плазмы, относящийся к группе альфа-2-глобулинов. При реакции, катализируемой ренином, возникает биологически неактивный ангиотензин 1, который под действием ангиотензинпревращающего фермента подвергается дальнейшему превращению в ангиотензин II [МусилЯ., 1985]. Ангиотензинпре вращающий фермент представляет собой гликопротеид, который присутствует в основном в легких и в небольшом количестве в щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев почек, эндотелии кровеносных сосудов и плазме крови. Ангиотензин превращающий фермент, с одной стороны, катализирует превращение ангиотензина I в один из наиболее мощных вазоконстрикторов — ангиотензин II, с другой стороны, гидролизует вазодилататор брадикинин до неактивного пептида. В связи с этим лекарственные препараты — ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента эффективны для понижения давления у больных с реноваскулярной формой гипертензии. Ангиотензин II обладает выраженной способностью сокращать кровеносные сосуды, тем самым вызывает почечную гипертензию и активирует выделение альдос- терона корой надпочечников. Действие ангиотензина II направлено на устранение сниженного почечного кровотока и осуществляется за счет двух эффектов: 1) сужение просвета кровеносных сосудов приводит к повышению давления крови раньше чем восстановление объема циркулирующей крови; 2) альдостерон способствует задержке натрия в организме, что сопровождается задержкой воды и восстановлением объема циркулирующей крови.
Очень высокие значения ренина в крови наблюдаются при рениномах.
Основные заболевания и состояния, при которых может меняться активность ренина в плазме, представлены в табл. 9.43.
Таблица 9.43. Заболевания и состояния, при которых может меняться активность реиииа в плазме
Для оценки результатов исследования ренина в плазме наиболее значимы лишь стимулированные показатели (например, после стимуляции фуросемидом). При определении уровня ренина, стимулированного фуросемидом, необходимо одновременно определять содержание натрия и креатинина в суточной моче и калия, натрия и креатинина в крови. Для диагностики гипертензии, связанной со стенозом почечных артерий или поражением паренхимы одной почки, исследуют активность ренина в крови, взятой непосредственно из обеих почечных вен. Если абсолютная активность ренина в крови из почечных вен повышена или активность ренина из вены пораженной почки более чем в 1,5 раза превышает активность ренина на здоровой стороне, можно с уверенностью говорить о стенозе почечной артерии, который нарушает функцию почки.
Следует помнить, что активность ренина в крови постепенно снижается с возрастом.
Ангиотензин I и II в плазме
Уровень ангиотензина I в норме — 11—88 пг/мл; ангиотензина II: артериальная кровь 12—36 пг/мл; венозная кровь — 50—75 % концентрации в артериальной крови.
Ренин, поступающий в кровь из юкстагломерулярного аппарата почек, отщепляет от ан- гиотензиногена декапептид ангиотензин I, от которого в свою очередь под влиянием ангиотензин превращающего фермента с С-конца отщепляются 2 аминокислоты и образуется ангиотензин II. Ангиотензин II обладает двумя основными функциями: стимулирует синтез и секрецию альдостерона в коре надпочечников и вызывает сокращение периферических кровеносных сосудов. Его прессорное действие в 30 раз выше, чем у норадреналина. В почках ангиотензин И, сужая сосуды, вызывает уменьшение кровотока и как следствие уменьшение гломерулярной фильтрации. Действие ангиотензина II кратковременно (только несколько минут), так как он быстро разрушается в крови под влиянием пептидазы — ангиотензиназы на неактивные фрагменты.
Исследование ангиотензина I и II в плазме проводят с целью выявления участия системы ренин-ангиотензин-альдостерон в патогенезе артериальной гипертензии.
Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ангиотензина в плазме, представлены в табл. 9.44.
Таблица 9.44. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ангиотензина
в плазме
Альдостерон в плазме
Уровень альдостерона в плазме у новорожденных в норме 1060—5480 пмоль/л (38— 200 нг/дл); у младенцев до 6 мес 500—4450 пмоль/л (18—160 нг/дл); у взрослых 100— 400 пмоль/л (4—15 нг/дл).
Минералокортикоиды — альдостерон и дезоксикортикостерон образуются в коре надпочечников. Альдостерон — стероидный гормон, синтезируется из холестерина в клетках клубочкового слоя коры надпочечников. Это самый сильнодействующий минералокортико- ид, по своей активности он в 30 раз превосходит дезоксикортикостерон. За сутки в надпочечниках синтезируется 0,05—0,23 г альдостерона. Синтез и высвобождение альдостерона в кровь регулирует ангиотензин II. Альдостерон приводит к увеличению содержания натрия в почках, что сопровождается усиленным выделением К+ и Н+. Механизм действия альдостерона заключается в активации синтеза фермента — протеинкиназы А, которая влияет на резорбцию Na+ в клетках дистальных канальцев почек. Протеинкиназа А катализирует превращение фосфолипидов в апикальной мембране клеток канальцев, благодаря чему ее проницаемость для Na+ и Н20 повышается. В конечном счете результатом этих процессов являются задержка в организме натрия (преобладающая над задержкой воды) и выделение ионов калия и водорода. Концентрация натрия в моче низка, если в кровотоке много альдостерона. Помимо клеток почечных канальцев, альдостерон оказывает действие на выведение натрия с фекалиями и распределение электролитов в организме.
Нормальная секреция альдостерона зависит от многих факторов, включая активность системы ренин—ангиотензин, содержание калия, АКТГ, магния и натрия в крови. У больных альдостеронизмом значительно повышена активность альдостерона в плазме по сравнению с нормой.
Первичный гипералвдостеронизм {синдром Кона) — довольно редкое заболевание, причиной которого чаще всего бывает аденома клеток, синтезирующих альдостерон. Повышенный синтез и секреция этого гормона у больных с синдромом Кона не регулируются, но поскольку функции регулирующих систем сохраняются, высокий уровень альдостерона в крови благодаря увеличению содержания Na+ угнетает активность ренина (его продукцию). Для этого заболевания характерны высокая степень задержки натрия в организме (гипернатриемия) и повышенное выделение К+ с мочой, что приводит к гипокалиемии. Мышечная активность снижается; часто бывает гипертензия (из-за задержки Na+). Характерным для данного синдрома является высокий уровень альдостерона в плазме и постоянно низкий уровень ренина (вплоть до нуля). Это единственная форма артериальной гипертензии, при которой уровни ренина и альдостерона в крови находятся в обратных соотношениях. Если выявляют такие соотношения в концентрациях альдостерона и ренина в плазме, диагноз первичного альдостеронизма можно считать доказанным. Для уточнения локализации патологического процесса исследуют уровень альдостерона в крови, взятой из вен правого и левого надпочечников. Это исследование инвазивное и должно проводиться в тех случаях, когда не удается уточнить локализацию патологического процесса другими методами (ультразвуковое исследование, компьютерная томография).
Вторичный гиперальдостеронизм является следствием нарушений в регуляции системы ренин—ангиотензин—альдостерон. В отличие от синдрома Кона в этом случае повышаются активность ренина и ангиотензина в крови. Вторичный гиперальдостеронизм обычно сопровождает заболевания, характеризующиеся образованием отеков и задержкой Na+ (цирроз печени с асцитом, нефротический синдром, сердечная недостаточность). На функционирование системы ренин—ангиотензин—альдостерон влияет как низкий объем внутрисосудистой жидкости и низкий почечный кровоток, так и увеличение объема внесосудистой жидкости (гипоальбуминемия при циррозе печени и нефротическом синдроме является причиной выхода воды из сосудов).
При псевдогиперальдостеронизме на фоне высокого уровня альдостерона и ренина в плазме резко снижен уровень натрия (lt;110 ммоль/л).
Недостаточная продукция альдостерона (гипоальдостеронизм) приводит к снижению уровня натрия и хлоридов в плазме, гиперкалиемии и метаболическому ацидозу. Уровень альдостерона в плазме резко снижен, а активность ренина значительно повышена. Для оценки потенциальных запасов альдостерона в коре надпочечников используют тест стимуляции альдостерона АКТГ. При выраженной недостаточности альдостерона, особенно врожденных дефектах его синтеза, тест отрицательный, т.е. уровень альдостерона после введения АКТГ остается низким.
При исследовании активности альдостерона в крови необходимо учитывать, что выделение альдостерона в кровь подчинено суточному ритму, подобно ритму выделения кортизола. Пик концентрации гормона отмечается в утренние часы, самая низкая концентрация — около полуночи. Концентрация альдостерона увеличивается в лютеиновую фазу овуляторно- го цикла и во время беременности.
Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться активность альдостерона в плазме, представлены в табл. 9.45.
Таблица 9.45. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность альдостерона
в плазме
Атриальный натрийуретический пептид в плазме
Важное значение в регуляции объема натрия и воды отводится атриальному натрийуретическому пептиду (АНП). АНП — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Синтезируется и хранится в виде прогормона (126 аминокислотных остатков) в кардиоци- тах правого и левого предсердия и секретируется в виде неактивного димера, который превращается в активный мономер в плазме. Главными факторами, регулирующими секрецию АНП, являются увеличенный объем циркулирующей крови и повышенное центральное венозное давление. Среди других регуляторных факторов необходимо отметить высокое артериальное давление, повышенную осмолярность плазмы, учащенное сокращение сердечной мышцы и повышенный уровень катехоламинов в крови. Глюкокортикоиды также увеличивают синтез АНП, влияя на ген АНП. Первичной тканью-мишенью для АНП служат почки, но он действует также на периферическое сопротивление артерий. В почках АНП усиливает тонус приводящих артериол, тем самым повышает давление в клубочке, т.е. увеличивает фильтрационное давление. АНП способен сам по себе усиливать фильтрацию, даже если внутриклубочковое давление не меняется. Это приводит к увеличению экскреции натрия (натрийурез) вместе с большим количеством первичной мочи. Увеличение экскреции натрия дополнительно обусловлено подавлением АНП секреции ренина юкстагло- мерулярным аппаратом. Ингибирование ренин—ангиотензин—альдостероновой системы способствует усиленной экскреции натрия и периферической вазодилатации. Дополнительно экскреция натрия усиливается путем прямого действия АНП на проксимальные канальцы нефрона и непрямого ингибирования синтеза и секреции альдостерона. Наконец, АНП ингибирует секрецию АДГ из задней доли гипофиза. Все эти механизмы в конечном счете направлены на то, чтобы вернуть к норме увеличенное количество натрия и увеличенный объем воды в организме, возникшие в результате каких-то патологических воздействий. Факторы, активирующие АНП, противоположны тем, которые стимулируют образование ангиотензина II.
Механизм действия АНП уникален с различных точек зрения. На плазматической мембране клеток-мишеней имеется рецептор к АНП. Мембранный рецептор является белком, встроенным в мембрану клетки и обладающим внутренней гуанилатциклазной активностью. Его связывающий участок находится в экстрацеллюлярном пространстве. Внутриклеточный участок АНП-рецептора сильно фосфорилирован в неактивной форме. Как только АНП присоединяется к экстрацеллюлярном у участку рецептора, происходит активация гуанилатциклазы, которая катализирует образование цГМФ из гуанилаттрифосфата. В гломерулезных клетках надпочечников цГМФ ингибирует синтез альдостерона прямо и опосредованно через ингибирование образования цАМФ. Кроме этого, цГМФ ингибирует саму секрецию альдостерона в кровь. В клетках-мишенях почек и сосудов активация цГМФ ведет к фосфорилированию внутриклеточных белков, которые осуществляют биологический эффект АНП в этих тканях (механизм этого действия окончательно еще не установлен).
В плазме крови АНП находится в виде нескольких форм прогормона. Существующие диагностические системы основаны на способности определять концентрацию С-концевого пептида про-АНП с 99—126 аминокислотными остатками (а-АНП) или двух форм с N-koh- цевым пептидом — про-АНП с 31—67 аминокислотными остатками и про-АНП с 78—98 аминокислотными остатками [Hunter M.E.F. et at., 1998]. Нормальные величины концентрации в плазме крови составляют: для а-АНП — 8,5±1,1 пмоль/л; для N-про-АНП с 31—67 аминокислотными остатками — 143,0+16,0 пмоль/л; для N-про-АНП с 78—98 аминокислотными остатками — 587+83 пмоль/л [Hunter M.E.F. et al., 1991]. Считается, что про-АНП с N- концевым пептидом более устойчив в крови, поэтому его исследование предпочтительно для клинических целей. Высокая концентрация АНП может играть роль в уменьшении задержки натрия почками. АНП оказывает влияние на симпатическую и парасимпатическую системы, почечные канальцы и сосудистую стенку.
В последних научных исследованиях АНП все чаше рассматривается как потенциальный маркер оценки функционального состояния сократительного потенциала сердечной мышцы. Уровень АНП в плазме у пациентов с застойной сердечной недостаточностью обычно повышен. Однако ответ на повышенный выброс АНП при сердечной недостаточности ослабевает. Концентрация АНП в плазме повышается у пациентов с недостаточностью митрального клапана, остановкой сердца, прогрессирующим ухудшением гемодинамики [Clerico A. et al., 1998]. У беременных с преэклампсией концентрация про-АНП с N-концевым пептидом в крови может повышаться до 2000 пмоль/л.
Эндотелии в плазме
Эндотелии — один из наиболее сильных вазоконстрикторов, относящихся к группе цитокинов. Норадреналин, АДГ и интерлейкин-1 стимулируют его высвобождение из эндотелиальных клеток, а эндотелии в свою очередь увеличивает уровень АНП, АДГ и альдостеро- на в плазме. В норме содержание эндотелина составляет 7,2±4,0 пг/мл [Wijdicks E.F. et al., 1997]. Содержание эндотелина в плазме у пациентов с застойной сердечной недостаточностью повышено, но не коррелирует с системным сосудистым сопротивлением или сердечным выбросом. В настоящее время участие эндотелина в поддержании ОЦК и водного гомеостаза активно изучается.
Ренин в плазме
Уровень репина в плазме при взятии крови в горизонтальном положении (лежа) в норме
- 4,3 нг/мл в 1 ч; при вертикальном положении (стоя) 5,0—13,6 нг/мл в 1 ч.
Ренин представляет собой протеолитический фермент, секретируемый группой клеток, расположенных в непосредственной близости от почечных клубочков (и называемых поэтому нжстагломерулярным аппаратом). Секреция ренина в почках стимулируется снижением кровяного давления в приводящих к клубочкам артериях (изменение среднего уровня давления крови в афферентных артериолах почек и является непосредственным стимулом), понижением концентрации натрия в области плотного пятна и дистальных канальцев, а также в результате возбуждения симпатической системы. Наиболее важным фактором, усиливающим образование ренина, является уменьшение почечного кровотока. Сниженный почечный кровоток часто обусловлен общими нарушениями артериального давления крови в организме. Выделившийся в кровь ренин воздействует на ангиотензиноген, белок плазмы, относящийся к группе альфа-2-глобулинов. При реакции, катализируемой ренином, возникает биологически неактивный ангиотензин 1, который под действием ангиотензинпревращающего фермента подвергается дальнейшему превращению в ангиотензин II [МусилЯ., 1985]. Ангиотензинпре вращающий фермент представляет собой гликопротеид, который присутствует в основном в легких и в небольшом количестве в щеточной каемке эпителия проксимальных канальцев почек, эндотелии кровеносных сосудов и плазме крови. Ангиотензин превращающий фермент, с одной стороны, катализирует превращение ангиотензина I в один из наиболее мощных вазоконстрикторов — ангиотензин II, с другой стороны, гидролизует вазодилататор брадикинин до неактивного пептида. В связи с этим лекарственные препараты — ингибиторы ангиотензинпре- вращающего фермента эффективны для понижения давления у больных с реноваскулярной формой гипертензии. Ангиотензин II обладает выраженной способностью сокращать кровеносные сосуды, тем самым вызывает почечную гипертензию и активирует выделение альдос- терона корой надпочечников. Действие ангиотензина II направлено на устранение сниженного почечного кровотока и осуществляется за счет двух эффектов: 1) сужение просвета кровеносных сосудов приводит к повышению давления крови раньше чем восстановление объема циркулирующей крови; 2) альдостерон способствует задержке натрия в организме, что сопровождается задержкой воды и восстановлением объема циркулирующей крови.
Очень высокие значения ренина в крови наблюдаются при рениномах.
Основные заболевания и состояния, при которых может меняться активность ренина в плазме, представлены в табл. 9.43.
Таблица 9.43. Заболевания и состояния, при которых может меняться активность реиииа в плазме
|
Снижение активности |
Повышение активности |
|
Чрезмерное потребление соли |
Вторичный гиперальдостеронизм |
|
Поражение коры надпочечников: |
Поражение паренхимы почек |
|
— первичный гиперальдостеронизм |
Заболевания печени (гепатит, цирроз) |
|
— двусторонняя гиперплазия надпо- |
Первичная недостаточность коры надпочечников |
|
чечников |
(болезнь Аддисона) |
|
— рак надпочечников |
Правожелудочковая недостаточность кровообращения |
|
Гипертоническая болезнь с низким |
Нефроз, нефропатии |
|
уровнем ренина |
Сужение почечной артерии |
|
Острая почечная недостаточность |
Активация симпатической нервной системы |
|
Синдром Лиддла |
Рак почки, с гиперренинемией |
|
Лекарственные препараты (диуретики, |
Нейробластома |
|
кортикостероиды, простамандины, |
Синдром Бартера (гиперплазия юкстагломерулярных клеток) |
|
эстрогены) |
Гипертензия (в некоторых случаях) |
Для оценки результатов исследования ренина в плазме наиболее значимы лишь стимулированные показатели (например, после стимуляции фуросемидом). При определении уровня ренина, стимулированного фуросемидом, необходимо одновременно определять содержание натрия и креатинина в суточной моче и калия, натрия и креатинина в крови. Для диагностики гипертензии, связанной со стенозом почечных артерий или поражением паренхимы одной почки, исследуют активность ренина в крови, взятой непосредственно из обеих почечных вен. Если абсолютная активность ренина в крови из почечных вен повышена или активность ренина из вены пораженной почки более чем в 1,5 раза превышает активность ренина на здоровой стороне, можно с уверенностью говорить о стенозе почечной артерии, который нарушает функцию почки.
Следует помнить, что активность ренина в крови постепенно снижается с возрастом.
Ангиотензин I и II в плазме
Уровень ангиотензина I в норме — 11—88 пг/мл; ангиотензина II: артериальная кровь 12—36 пг/мл; венозная кровь — 50—75 % концентрации в артериальной крови.
Ренин, поступающий в кровь из юкстагломерулярного аппарата почек, отщепляет от ан- гиотензиногена декапептид ангиотензин I, от которого в свою очередь под влиянием ангиотензин превращающего фермента с С-конца отщепляются 2 аминокислоты и образуется ангиотензин II. Ангиотензин II обладает двумя основными функциями: стимулирует синтез и секрецию альдостерона в коре надпочечников и вызывает сокращение периферических кровеносных сосудов. Его прессорное действие в 30 раз выше, чем у норадреналина. В почках ангиотензин И, сужая сосуды, вызывает уменьшение кровотока и как следствие уменьшение гломерулярной фильтрации. Действие ангиотензина II кратковременно (только несколько минут), так как он быстро разрушается в крови под влиянием пептидазы — ангиотензиназы на неактивные фрагменты.
Исследование ангиотензина I и II в плазме проводят с целью выявления участия системы ренин-ангиотензин-альдостерон в патогенезе артериальной гипертензии.
Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ангиотензина в плазме, представлены в табл. 9.44.
Таблица 9.44. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность ангиотензина
в плазме
|
Снижение активности |
Повышение активности |
|
Синдром Кона (первичный гипер- ал ьдостерон изм) Дегидратация После удаления почек |
Повышение артериального давления (почечная гипертензия) Опухоли юкстагломерулярного аппарата почек, секретирующие ренин Рак почки с гиперренинемией |
Альдостерон в плазме
Уровень альдостерона в плазме у новорожденных в норме 1060—5480 пмоль/л (38— 200 нг/дл); у младенцев до 6 мес 500—4450 пмоль/л (18—160 нг/дл); у взрослых 100— 400 пмоль/л (4—15 нг/дл).
Минералокортикоиды — альдостерон и дезоксикортикостерон образуются в коре надпочечников. Альдостерон — стероидный гормон, синтезируется из холестерина в клетках клубочкового слоя коры надпочечников. Это самый сильнодействующий минералокортико- ид, по своей активности он в 30 раз превосходит дезоксикортикостерон. За сутки в надпочечниках синтезируется 0,05—0,23 г альдостерона. Синтез и высвобождение альдостерона в кровь регулирует ангиотензин II. Альдостерон приводит к увеличению содержания натрия в почках, что сопровождается усиленным выделением К+ и Н+. Механизм действия альдостерона заключается в активации синтеза фермента — протеинкиназы А, которая влияет на резорбцию Na+ в клетках дистальных канальцев почек. Протеинкиназа А катализирует превращение фосфолипидов в апикальной мембране клеток канальцев, благодаря чему ее проницаемость для Na+ и Н20 повышается. В конечном счете результатом этих процессов являются задержка в организме натрия (преобладающая над задержкой воды) и выделение ионов калия и водорода. Концентрация натрия в моче низка, если в кровотоке много альдостерона. Помимо клеток почечных канальцев, альдостерон оказывает действие на выведение натрия с фекалиями и распределение электролитов в организме.
Нормальная секреция альдостерона зависит от многих факторов, включая активность системы ренин—ангиотензин, содержание калия, АКТГ, магния и натрия в крови. У больных альдостеронизмом значительно повышена активность альдостерона в плазме по сравнению с нормой.
Первичный гипералвдостеронизм {синдром Кона) — довольно редкое заболевание, причиной которого чаще всего бывает аденома клеток, синтезирующих альдостерон. Повышенный синтез и секреция этого гормона у больных с синдромом Кона не регулируются, но поскольку функции регулирующих систем сохраняются, высокий уровень альдостерона в крови благодаря увеличению содержания Na+ угнетает активность ренина (его продукцию). Для этого заболевания характерны высокая степень задержки натрия в организме (гипернатриемия) и повышенное выделение К+ с мочой, что приводит к гипокалиемии. Мышечная активность снижается; часто бывает гипертензия (из-за задержки Na+). Характерным для данного синдрома является высокий уровень альдостерона в плазме и постоянно низкий уровень ренина (вплоть до нуля). Это единственная форма артериальной гипертензии, при которой уровни ренина и альдостерона в крови находятся в обратных соотношениях. Если выявляют такие соотношения в концентрациях альдостерона и ренина в плазме, диагноз первичного альдостеронизма можно считать доказанным. Для уточнения локализации патологического процесса исследуют уровень альдостерона в крови, взятой из вен правого и левого надпочечников. Это исследование инвазивное и должно проводиться в тех случаях, когда не удается уточнить локализацию патологического процесса другими методами (ультразвуковое исследование, компьютерная томография).
Вторичный гиперальдостеронизм является следствием нарушений в регуляции системы ренин—ангиотензин—альдостерон. В отличие от синдрома Кона в этом случае повышаются активность ренина и ангиотензина в крови. Вторичный гиперальдостеронизм обычно сопровождает заболевания, характеризующиеся образованием отеков и задержкой Na+ (цирроз печени с асцитом, нефротический синдром, сердечная недостаточность). На функционирование системы ренин—ангиотензин—альдостерон влияет как низкий объем внутрисосудистой жидкости и низкий почечный кровоток, так и увеличение объема внесосудистой жидкости (гипоальбуминемия при циррозе печени и нефротическом синдроме является причиной выхода воды из сосудов).
При псевдогиперальдостеронизме на фоне высокого уровня альдостерона и ренина в плазме резко снижен уровень натрия (lt;110 ммоль/л).
Недостаточная продукция альдостерона (гипоальдостеронизм) приводит к снижению уровня натрия и хлоридов в плазме, гиперкалиемии и метаболическому ацидозу. Уровень альдостерона в плазме резко снижен, а активность ренина значительно повышена. Для оценки потенциальных запасов альдостерона в коре надпочечников используют тест стимуляции альдостерона АКТГ. При выраженной недостаточности альдостерона, особенно врожденных дефектах его синтеза, тест отрицательный, т.е. уровень альдостерона после введения АКТГ остается низким.
При исследовании активности альдостерона в крови необходимо учитывать, что выделение альдостерона в кровь подчинено суточному ритму, подобно ритму выделения кортизола. Пик концентрации гормона отмечается в утренние часы, самая низкая концентрация — около полуночи. Концентрация альдостерона увеличивается в лютеиновую фазу овуляторно- го цикла и во время беременности.
Основные заболевания и состояния, при которых может изменяться активность альдостерона в плазме, представлены в табл. 9.45.
Таблица 9.45. Заболевания и состояния, при которых может изменяться активность альдостерона
в плазме
|
Снижение активности |
Повышение активности |
|
При отсутствии гипертензии: |
Синдром Кона (первичный гиперальдостеронизм): |
|
• аддисонова болезнь |
• альдостерома |
|
ф гипоальдостеронизм |
ф гиперплазия надпочечников |
|
При гипертензии: |
Вторичный гиперальдостеронизм: |
|
• избыточная секреция дезоксикор- |
• сердечная недостаточность |
|
тикостерона, кортикостерона |
| • цирроз печени с асцитом |
|
• синдром Тернера (в 25 % случаев) |
| • нефротический синдром |
|
• сахарный диабет |
« синдром Бартера |
|
• острая алкогольная интоксикация |
• послеоперационный период у больных с гиповолемией, |
|
|
1 вызванной кровотечением |
|
|
j • злокачественная ренальная гипертензия |
|
|
• гемангиоперицитома почки, продуцирующая ренин |
|
|
I • транссудаты j . . |
Атриальный натрийуретический пептид в плазме
Важное значение в регуляции объема натрия и воды отводится атриальному натрийуретическому пептиду (АНП). АНП — пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Синтезируется и хранится в виде прогормона (126 аминокислотных остатков) в кардиоци- тах правого и левого предсердия и секретируется в виде неактивного димера, который превращается в активный мономер в плазме. Главными факторами, регулирующими секрецию АНП, являются увеличенный объем циркулирующей крови и повышенное центральное венозное давление. Среди других регуляторных факторов необходимо отметить высокое артериальное давление, повышенную осмолярность плазмы, учащенное сокращение сердечной мышцы и повышенный уровень катехоламинов в крови. Глюкокортикоиды также увеличивают синтез АНП, влияя на ген АНП. Первичной тканью-мишенью для АНП служат почки, но он действует также на периферическое сопротивление артерий. В почках АНП усиливает тонус приводящих артериол, тем самым повышает давление в клубочке, т.е. увеличивает фильтрационное давление. АНП способен сам по себе усиливать фильтрацию, даже если внутриклубочковое давление не меняется. Это приводит к увеличению экскреции натрия (натрийурез) вместе с большим количеством первичной мочи. Увеличение экскреции натрия дополнительно обусловлено подавлением АНП секреции ренина юкстагло- мерулярным аппаратом. Ингибирование ренин—ангиотензин—альдостероновой системы способствует усиленной экскреции натрия и периферической вазодилатации. Дополнительно экскреция натрия усиливается путем прямого действия АНП на проксимальные канальцы нефрона и непрямого ингибирования синтеза и секреции альдостерона. Наконец, АНП ингибирует секрецию АДГ из задней доли гипофиза. Все эти механизмы в конечном счете направлены на то, чтобы вернуть к норме увеличенное количество натрия и увеличенный объем воды в организме, возникшие в результате каких-то патологических воздействий. Факторы, активирующие АНП, противоположны тем, которые стимулируют образование ангиотензина II.
Механизм действия АНП уникален с различных точек зрения. На плазматической мембране клеток-мишеней имеется рецептор к АНП. Мембранный рецептор является белком, встроенным в мембрану клетки и обладающим внутренней гуанилатциклазной активностью. Его связывающий участок находится в экстрацеллюлярном пространстве. Внутриклеточный участок АНП-рецептора сильно фосфорилирован в неактивной форме. Как только АНП присоединяется к экстрацеллюлярном у участку рецептора, происходит активация гуанилатциклазы, которая катализирует образование цГМФ из гуанилаттрифосфата. В гломерулезных клетках надпочечников цГМФ ингибирует синтез альдостерона прямо и опосредованно через ингибирование образования цАМФ. Кроме этого, цГМФ ингибирует саму секрецию альдостерона в кровь. В клетках-мишенях почек и сосудов активация цГМФ ведет к фосфорилированию внутриклеточных белков, которые осуществляют биологический эффект АНП в этих тканях (механизм этого действия окончательно еще не установлен).
В плазме крови АНП находится в виде нескольких форм прогормона. Существующие диагностические системы основаны на способности определять концентрацию С-концевого пептида про-АНП с 99—126 аминокислотными остатками (а-АНП) или двух форм с N-koh- цевым пептидом — про-АНП с 31—67 аминокислотными остатками и про-АНП с 78—98 аминокислотными остатками [Hunter M.E.F. et at., 1998]. Нормальные величины концентрации в плазме крови составляют: для а-АНП — 8,5±1,1 пмоль/л; для N-про-АНП с 31—67 аминокислотными остатками — 143,0+16,0 пмоль/л; для N-про-АНП с 78—98 аминокислотными остатками — 587+83 пмоль/л [Hunter M.E.F. et al., 1991]. Считается, что про-АНП с N- концевым пептидом более устойчив в крови, поэтому его исследование предпочтительно для клинических целей. Высокая концентрация АНП может играть роль в уменьшении задержки натрия почками. АНП оказывает влияние на симпатическую и парасимпатическую системы, почечные канальцы и сосудистую стенку.
В последних научных исследованиях АНП все чаше рассматривается как потенциальный маркер оценки функционального состояния сократительного потенциала сердечной мышцы. Уровень АНП в плазме у пациентов с застойной сердечной недостаточностью обычно повышен. Однако ответ на повышенный выброс АНП при сердечной недостаточности ослабевает. Концентрация АНП в плазме повышается у пациентов с недостаточностью митрального клапана, остановкой сердца, прогрессирующим ухудшением гемодинамики [Clerico A. et al., 1998]. У беременных с преэклампсией концентрация про-АНП с N-концевым пептидом в крови может повышаться до 2000 пмоль/л.
Эндотелии в плазме
Эндотелии — один из наиболее сильных вазоконстрикторов, относящихся к группе цитокинов. Норадреналин, АДГ и интерлейкин-1 стимулируют его высвобождение из эндотелиальных клеток, а эндотелии в свою очередь увеличивает уровень АНП, АДГ и альдостеро- на в плазме. В норме содержание эндотелина составляет 7,2±4,0 пг/мл [Wijdicks E.F. et al., 1997]. Содержание эндотелина в плазме у пациентов с застойной сердечной недостаточностью повышено, но не коррелирует с системным сосудистым сопротивлением или сердечным выбросом. В настоящее время участие эндотелина в поддержании ОЦК и водного гомеостаза активно изучается.