Парапротеины в сыворотке крови в норме отсутствуют.
Иммуноглобулинопатии, или гаммапатии, объединяют большую группу патологических состояний, характеризующихся поликлональной или моноклональной гипергаммаглобули- немией. Иммуноглобулины состоят из двух тяжелых цепей — Н-цепи (мол. масса 50 000) и двух легких цепей — L-цепи (мол. масса 25 000). Цепи соединены дисульфидными мостиками и состоят из структур, которые называются доменами (Н-цепь — из 4, L-цепь — из 2 структур). При действии протеолитических ферментов Ig разделяются на фрагменты: Fc- фрагмент и Fab-фрагмент. Fab-фрагмент имеет активный антигенсвязывающий центр в виде полости различной конфигурации в зависимости от конфигурации антигена. Fc-фрагмент отвечает за деградацию Ig, рецепторы к нему имеются на всех клетках; к нему присоединяются и при этом активируются компоненты комплемента. Благодаря Fc-фрагменту IgG способен проникать через плаценту. Тяжелые цепи иммуноглобулинов человека имеют пять структурных вариантов, которые обозначаются буквами греческого алфавита: у, а, ц, 5, е. Им соответствуют 5 классов иммуноглобулинов: G, А, М, D, Е. Легкие цепи представлены двумя структурно различными вариантами: к (каппа) и Я (лямбда), которым соответствуют два типа
иммуноглобулинов каждого класса. Тяжелые и легкие цепи представляют собой компоненты иммуноглобулинов (являются фрагментами иммуноглобулинов). В каждой молекуле имм\- ногл обули на обе тяжелые и обе легкие цепи идентичны. У всех людей в норме имеются иммуноглобулины всех классов и обоих типов, но их относительное содержание неодинаково Соотношение молекул к и А, в пределах разных классов иммуноглобулинов также неодинаково. Так, среди молекул IgG тип к составляет 60—70 %, а среди молекул IgD — 10—20 % [Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В., 1985]. Неодинаково соотношение к/А и в разных подклассах IgG. Выявление нарушения соотношений иммуноглобулинов или их фрагментов играет важнейшую роль в диагностике моноклональных иммуноглобулинопатий.
Моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия) представляет собой синдром, выражающийся в накоплении в сыворотке крови и/или моче больных однородных по всем физико-химическим и биологическим параметрам иммуноглобулинов или их фрагментов.
Моноклональные иммуноглобулинопатии принято разделять на две группы.
Классификация парапротеинемических гемобластозов,
Перечисленные заболевания сопровождаются повышенным синтезом патологических иммуноглобулинов и их компонентов, патологическим клоном миеломных клеток.
Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови позволяет выявлять патологические иммуноглобулины А. М, G, цепи Н и L, парапротеины.
Множественная миелома (болезнь Рустицкого—Калера) — самый частый парапротеи- немический гемобластоз; встречается не реже, чем хронические миело- и лимфолейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы. Класс и тип секретируемых миеломой патологических иммуноглобулинов определяют иммунохимическиЙ вариант заболевания. Частота классов и типов патологических иммуноглобулинов (Pig) при миеломе в целом коррелирует с соотношением классов и типов нормальных иммуноглобулинов у здоровых людей (табл. 7,14).
Наряду с повышением содержания патологических Jg в сыворотке больных множественной миеломой определяются нормальные иммуноглобулины в сниженной концентрации. Содержание общего белка резко повышено — до 100 г/л. Pig можно обнаружить на электрофореграмме белков сыворотки крови по наличию дополнительной узкой насыщенной и резко ограниченной фракции (М-компонента). Активность процесса при G-миеломе оценивается по числу плазмоцитов в стернальном пунктате, уровням креатинина и кальция в сыворотке крови (повышение уровня креатинина и кальция свидетельствует о прогрессировании заболевания). Концентрация М-протеина (в моче он называется белком Бенс-Джонса) служит критерием оценки прогрессирования заболевания при А-миеломе. Концентрация парапротеинов в сыворотке и моче варьирует в течение болезни под воздействием терапии.
К редким иммунохимическим вариантам миеломной болезни относятся несекретируе- мая миелома, при которой парапротеины можно обнаружить только в цитоплазме миеломных клеток, а также диклоновые миеломы и редкая М-миелома.
Болезни легкий цепей составляют около 20 % случаев миелом. При миеломе Бенс- Джонса образуются исключительно свободные легкие цепи при отсутствии сывороточного Pig.
Таблица 7.14. Основные иммунохимнческие варианты множественной миеломы и нх характеристика [Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В., 1985]
Макроглобулинемия Вальденстрема — опухолевая пролиферация лимфоидных клеток, способных синтезировать PIgM (макроглобулин). На электрофореграмме белков сыворотки крови выявляется М-градиент в зоне р- или у-глобул иное, реже парапротеин не мигрирует в электрическом поле, оставаясь на месте. Иммунохимически он представляет PIgM с одним типом легких цепей. У 30 % больных обнаруживается белок Бенс-Джонса. Уровень нормальных иммуноглобулинов в крови снижается.
При лимфомах наиболее часто встречаются lgM-секретирующие лимфомы, второе место занимают парапротеинемические лимфомы, секретирующие IgG, лимфомы с IgA-парапроте- инемией крайне редки [Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В., 1985]. Снижение уровней нормальных Ig при лимфомах регистрируется у большинства больных, но степень его обычно небольшая.
Болезни тяжелых цепей (БТЦ) — опухолевые В-лимфопролиферативные заболевания, сопровождающиеся продукцией моноклональных фрагментов тяжелых цепей Ig. Болезни тяжелых цепей встречаются очень редко. Существует 4 разновидности БТЦ: а, у, р, 8. БТЦ-у встречается чаще у мужчин моложе 40 лет, характеризуется увеличением печени, селезенки, лимфатических узлов, отеком мягкого неба и языка, эритемой, лихорадкой. Деструкция костей, как правило, не встречается. Патологический глобулин в сыворотке невысокий, СОЭ нормальная. В костном мозге — лимфоидные клетки и плазматические клетки разной степени зрелости. Заболевание протекает быстро и заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. БТЦ-р встречается редко, в основном у пожилых людей, проявляется, как правило, гепатоспленомегалией. Субстрат опухоли — лимфоидные элементы разной степени зрелости. БТЦ-5 описана только в одном случае. Протекает как миеломная болезнь. БТЦ-а — наиболее частая форма, развивающаяся главным образом у детей и лиц до 30 лет, 85 % случаев зарегистрировано в странах Средиземноморья. За счет опухолевой инфильтрации лимфоидными и плазматическими клетками слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов возникает атрофия ворсинок, что приводит к нарушению всасывания и хронической диарее — до 10 раз в сутки, стеаторее, гипокальциемии, болям в животе, лихорадке, истощению. Продолжительность жизни — до 4 лет. Иммуноэлектрофорез сыворотки крови является единственным методом диагностики.
Реактивные парапротеинемии возникают при наличии генетической предрасположенности в ответ на бактериальные и вирусные инфекции (гепатит, цитомегаловирусная инфекция) или паразитарные инвазии (лейшманиоз, токсоплазмоз, шистосомоз). Эта форма моно-
клональной иммуноглобулинопатин зарегистрирована при трансплантации органов, лечении цитостатиками, при наследственных или приобретенных иммунодефицитах. Преходящие парапротеине ми и характеризуются низкими уровнями Pig в сыворотке крови, отсутствием или следовыми количествами белка Бенс-Джонса в моче. Повышение их уровня в крови носит преходящий характер, они исчезают в течение' нескольких дней, реже месяцев.
Ассоциированная парапротеинемия сопровождает ряд заболеваний, в патогенезе которых играют роль иммунные механизмы: аутоиммунные заболевания, опухоли, хронические инфекции.
Идиопатические парапротеинемии возникают у лиц пожилого возраста и могут представлять собой предмиеломные состояния. Такие пациенты требуют проведения тщательного обследования для выявления начальной стадии заболевания и длительного динамического наблюдения.
Признаками доброкачественной парапротеинемии являются: отсутствие белка Бенс- Джонса, изменений уровней Ig, количество плазматических клеток в пунктате костного мозга менее 15 %, лимфоцитов — менее 20 %, концентрация сывороточного парапротеина ниже 30 г/л.
Иммуноглобулинопатии, или гаммапатии, объединяют большую группу патологических состояний, характеризующихся поликлональной или моноклональной гипергаммаглобули- немией. Иммуноглобулины состоят из двух тяжелых цепей — Н-цепи (мол. масса 50 000) и двух легких цепей — L-цепи (мол. масса 25 000). Цепи соединены дисульфидными мостиками и состоят из структур, которые называются доменами (Н-цепь — из 4, L-цепь — из 2 структур). При действии протеолитических ферментов Ig разделяются на фрагменты: Fc- фрагмент и Fab-фрагмент. Fab-фрагмент имеет активный антигенсвязывающий центр в виде полости различной конфигурации в зависимости от конфигурации антигена. Fc-фрагмент отвечает за деградацию Ig, рецепторы к нему имеются на всех клетках; к нему присоединяются и при этом активируются компоненты комплемента. Благодаря Fc-фрагменту IgG способен проникать через плаценту. Тяжелые цепи иммуноглобулинов человека имеют пять структурных вариантов, которые обозначаются буквами греческого алфавита: у, а, ц, 5, е. Им соответствуют 5 классов иммуноглобулинов: G, А, М, D, Е. Легкие цепи представлены двумя структурно различными вариантами: к (каппа) и Я (лямбда), которым соответствуют два типа
иммуноглобулинов каждого класса. Тяжелые и легкие цепи представляют собой компоненты иммуноглобулинов (являются фрагментами иммуноглобулинов). В каждой молекуле имм\- ногл обули на обе тяжелые и обе легкие цепи идентичны. У всех людей в норме имеются иммуноглобулины всех классов и обоих типов, но их относительное содержание неодинаково Соотношение молекул к и А, в пределах разных классов иммуноглобулинов также неодинаково. Так, среди молекул IgG тип к составляет 60—70 %, а среди молекул IgD — 10—20 % [Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В., 1985]. Неодинаково соотношение к/А и в разных подклассах IgG. Выявление нарушения соотношений иммуноглобулинов или их фрагментов играет важнейшую роль в диагностике моноклональных иммуноглобулинопатий.
Моноклональная иммуноглобулинопатия (парапротеинемия) представляет собой синдром, выражающийся в накоплении в сыворотке крови и/или моче больных однородных по всем физико-химическим и биологическим параметрам иммуноглобулинов или их фрагментов.
Моноклональные иммуноглобулинопатии принято разделять на две группы.
- Моноклональная иммуноглобулинопатия при В-клеточных опухолях — парапротснне- мических гемобластозах. Мишенью опухолевой трансформации практически при всех парапротеине ми ческих гемобластозах являются ранние предшественники В-клеточной линии. Разделение парапротеи нем ических гемобластозов на нозологические формы основано на морфологических данных и иммунохимической характеристике секретируемого опухолью иммуноглобулина.
Классификация парапротеинемических гемобластозов,
- Множественная миелома (болезнь Рустицкого—Калера).
- Болезни легких цепей (миелома Бенс-Джонса).
- Макроглобулинемия Вальденстрема.
- Лимфомы с парапротеинемией.
- Болезни тяжелых цепей.
Перечисленные заболевания сопровождаются повышенным синтезом патологических иммуноглобулинов и их компонентов, патологическим клоном миеломных клеток.
- Доброкачественная моноклональная иммуноглобулинопатия при различных заболеваниях, не относящихся к группе В-лимфопролиферативных (реактивная, транзиторная), а также идиопатическая и ассоциированная.
Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови позволяет выявлять патологические иммуноглобулины А. М, G, цепи Н и L, парапротеины.
Множественная миелома (болезнь Рустицкого—Калера) — самый частый парапротеи- немический гемобластоз; встречается не реже, чем хронические миело- и лимфолейкозы, лимфогранулематоз и острые лейкозы. Класс и тип секретируемых миеломой патологических иммуноглобулинов определяют иммунохимическиЙ вариант заболевания. Частота классов и типов патологических иммуноглобулинов (Pig) при миеломе в целом коррелирует с соотношением классов и типов нормальных иммуноглобулинов у здоровых людей (табл. 7,14).
Наряду с повышением содержания патологических Jg в сыворотке больных множественной миеломой определяются нормальные иммуноглобулины в сниженной концентрации. Содержание общего белка резко повышено — до 100 г/л. Pig можно обнаружить на электрофореграмме белков сыворотки крови по наличию дополнительной узкой насыщенной и резко ограниченной фракции (М-компонента). Активность процесса при G-миеломе оценивается по числу плазмоцитов в стернальном пунктате, уровням креатинина и кальция в сыворотке крови (повышение уровня креатинина и кальция свидетельствует о прогрессировании заболевания). Концентрация М-протеина (в моче он называется белком Бенс-Джонса) служит критерием оценки прогрессирования заболевания при А-миеломе. Концентрация парапротеинов в сыворотке и моче варьирует в течение болезни под воздействием терапии.
К редким иммунохимическим вариантам миеломной болезни относятся несекретируе- мая миелома, при которой парапротеины можно обнаружить только в цитоплазме миеломных клеток, а также диклоновые миеломы и редкая М-миелома.
Болезни легкий цепей составляют около 20 % случаев миелом. При миеломе Бенс- Джонса образуются исключительно свободные легкие цепи при отсутствии сывороточного Pig.
Таблица 7.14. Основные иммунохимнческие варианты множественной миеломы и нх характеристика [Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В., 1985]
|
Название варианта |
Pig сыворотки |
Pig мочи (тип легких цепей) |
Частота, % |
|
G-миелома |
Gk |
К |
|
|
|
GX |
X |
55-65 |
|
|
Gk или GX |
— |
|
|
А-миелома |
Ак |
к |
|
|
|
АХ |
Л |
20-25 |
|
|
Ак или АЛ |
— |
|
|
D-миелома |
Dk |
к |
|
|
|
DX |
Л |
2-5 |
|
|
Dkили DX |
— |
|
|
Е-миелома |
Ек |
К |
|
|
|
ЕЛ |
X |
|
|
|
Ек или ЕЛ |
— |
|
|
Болезнь легких цепей |
Нет |
к |
12-20 |
|
(миелома Бенс-Джонса) |
* и |
X |
|
|
Несекретирующая миелома |
|
— |
1-4 |
|
Ди клональные миеломы |
Разные соотношения |
|
|
|
|
двух Pig и более |
|
|
|
М-миелома |
Мк |
К |
|
|
|
МЛ |
X |
0,5 |
|
|
Мк или МЛ |
|
|
Макроглобулинемия Вальденстрема — опухолевая пролиферация лимфоидных клеток, способных синтезировать PIgM (макроглобулин). На электрофореграмме белков сыворотки крови выявляется М-градиент в зоне р- или у-глобул иное, реже парапротеин не мигрирует в электрическом поле, оставаясь на месте. Иммунохимически он представляет PIgM с одним типом легких цепей. У 30 % больных обнаруживается белок Бенс-Джонса. Уровень нормальных иммуноглобулинов в крови снижается.
При лимфомах наиболее часто встречаются lgM-секретирующие лимфомы, второе место занимают парапротеинемические лимфомы, секретирующие IgG, лимфомы с IgA-парапроте- инемией крайне редки [Андреева Н.Е., Чернохвостова Е.В., 1985]. Снижение уровней нормальных Ig при лимфомах регистрируется у большинства больных, но степень его обычно небольшая.
Болезни тяжелых цепей (БТЦ) — опухолевые В-лимфопролиферативные заболевания, сопровождающиеся продукцией моноклональных фрагментов тяжелых цепей Ig. Болезни тяжелых цепей встречаются очень редко. Существует 4 разновидности БТЦ: а, у, р, 8. БТЦ-у встречается чаще у мужчин моложе 40 лет, характеризуется увеличением печени, селезенки, лимфатических узлов, отеком мягкого неба и языка, эритемой, лихорадкой. Деструкция костей, как правило, не встречается. Патологический глобулин в сыворотке невысокий, СОЭ нормальная. В костном мозге — лимфоидные клетки и плазматические клетки разной степени зрелости. Заболевание протекает быстро и заканчивается смертью в течение нескольких месяцев. БТЦ-р встречается редко, в основном у пожилых людей, проявляется, как правило, гепатоспленомегалией. Субстрат опухоли — лимфоидные элементы разной степени зрелости. БТЦ-5 описана только в одном случае. Протекает как миеломная болезнь. БТЦ-а — наиболее частая форма, развивающаяся главным образом у детей и лиц до 30 лет, 85 % случаев зарегистрировано в странах Средиземноморья. За счет опухолевой инфильтрации лимфоидными и плазматическими клетками слизистой оболочки тонкой кишки и мезентериальных лимфатических узлов возникает атрофия ворсинок, что приводит к нарушению всасывания и хронической диарее — до 10 раз в сутки, стеаторее, гипокальциемии, болям в животе, лихорадке, истощению. Продолжительность жизни — до 4 лет. Иммуноэлектрофорез сыворотки крови является единственным методом диагностики.
Реактивные парапротеинемии возникают при наличии генетической предрасположенности в ответ на бактериальные и вирусные инфекции (гепатит, цитомегаловирусная инфекция) или паразитарные инвазии (лейшманиоз, токсоплазмоз, шистосомоз). Эта форма моно-
клональной иммуноглобулинопатин зарегистрирована при трансплантации органов, лечении цитостатиками, при наследственных или приобретенных иммунодефицитах. Преходящие парапротеине ми и характеризуются низкими уровнями Pig в сыворотке крови, отсутствием или следовыми количествами белка Бенс-Джонса в моче. Повышение их уровня в крови носит преходящий характер, они исчезают в течение' нескольких дней, реже месяцев.
Ассоциированная парапротеинемия сопровождает ряд заболеваний, в патогенезе которых играют роль иммунные механизмы: аутоиммунные заболевания, опухоли, хронические инфекции.
Идиопатические парапротеинемии возникают у лиц пожилого возраста и могут представлять собой предмиеломные состояния. Такие пациенты требуют проведения тщательного обследования для выявления начальной стадии заболевания и длительного динамического наблюдения.
Признаками доброкачественной парапротеинемии являются: отсутствие белка Бенс- Джонса, изменений уровней Ig, количество плазматических клеток в пунктате костного мозга менее 15 %, лимфоцитов — менее 20 %, концентрация сывороточного парапротеина ниже 30 г/л.