Системная красная волчанка (СКВ) — одно из наиболее распространенных хронических аутоиммунных системных (не-органоспецифи- ческих) заболеваний, которое характеризуется диффузным поражением соединительной ткани и сосудов; относится к группе так называемых больших коллагенозов.
Частота СКВ в разных странах варьирует; например в Северной Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100000 населения. Однако установлено, что черное население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.
Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страдают СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто-
та возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100 000 населения с соотношением женщины:мужчины — 3:1.
Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии соединительной ткани — ревматоидного артрита и склеродермии.
Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации аутоантигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа (схема 10). -
Схема 10
Иммунопатогенез СКВ
Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:
Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими данными:
Роль гормональных факторов подтверждается более высокой частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение 9:1).
Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента
подтверждается следующими данными:
Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ
Т-лимфоциты:
. В-лимфоциты:
При активации заболевания обнаружено также повышение уровня цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувствительных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2.
Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказано повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.
В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммунные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комплементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране эритроцитов рецептора к СЗЬ. В дальнейшем иммунные комплексы попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.
При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для пер- систенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладываются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в сосудах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации комплемента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение сосудов и развитие васкулита.
Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясняются следующими иммунными механизмами:
Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являются полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что: 1) в принципе любой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболевания; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиартрита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обращать внимание, относят хроническую усталость, различные расстройства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит, тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем появляются признаки поражения почек и центральной нервной системы.
Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соединительной ткани, разработаны Американской ревматологической ассоциацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего запоминания F. Gra- ziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что образовалось новое словосочетание —.SOAP BRAIN MD (SOAP — мыло; BRAIN — мозг; MD — medial doctor):
S — серозиты, плевральные или перикардиальные;
О— оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки, которые можно выявить при обследовании;
А — артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с наличием болезненности, припухлости и выпотом;
Р — фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появлению сыпи после пребывания на солнце;
В — кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (lt; 400 в 1 мл), лимфопения (lt; 1500 мм3),- тромбоцитопения (lt; 100 000 в 1 мл);
R — почки (renal): протеинурия (gt; 0,5 г/день) или цилиндрурия;
А — антитела антиядерные;
I — иммунные тесты: анти-сЬДНК-антитела анти-Бт-антитела[1] [2],
ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;
N — неврологические нарушения: судорожные припадки или психозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или кетоацидоз;
М — сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в носогубной области;
D — дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.
Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11 критериев. Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные признаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процентах частота их выявления у нелеченных больных.
Лабораторные признаки СКВ
Антитела к dsflHK gt; 80% (ds — двуспиральная)
Антиядерные антитела (высокие титры; IgG) — 95%
Повышение уровня IgG в сыворотке крови — 65%
Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60% Антитромбоцитарные антитела — 60%
Криоглобулинемия — 60%
Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам: .
Sm — 30% .
RNP — 35%
Ro — 30%
La- 15%
Антитела к фосфолипидам — 30—40%
Ревматоидный фактор (низкие титры) — 30%
Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75% Увеличение СОЭ — 60%
Лейкопения — 45%
Волчаночный антикоагулянт— 10-20%
Ложноположительная реакция Вассермана — 10%
Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения инфекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции) Протеинурия — 30%
По мнению Н. Chapel, M. Наепеу (1995), определение LE-клеток является неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим методом.
При лабораторном обследовании больного обнаруживаются различные гематологические, серологические и биохимические нарушения, которые являются непосредственным следствием заболевания, обусловлены его осложнениями или вторичны и связаны с лечением.
Многие тесты (например уровень иммуноглобулинов, уровень компонентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контексте индивидуальной клинической картины.
Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направленных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным структурам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во многом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреждающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуля- ции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.
Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больных. Лучше всего они выявляются с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции. В качестве субстратов используются различные клетки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При определении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным моментом является установление характера флуоресцентного свечения. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевидное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).
Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к сЬДНК, гистонам и дезоксирибонуклеопротеинам.
Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к экстрагируемым ядерным антигенам — Sm, UI-RNP, Scl 70 (ДНК то- поизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др.
Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом.
Хотя метод непрямой иммунофлюоресценции является очень чувствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он используется в основном как скрининговый.
Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ. Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной — ds) ДНК и односпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время используются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и иммунофлюоресцентный. Аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив, высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнаруживаются только у 60% больных с СКВ. Аутоантителам к ds-ДНК принадлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассоциируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью заболевания и эффективностью терапии.
Аутоантитела к негистоновым структурам. 1. Аутоантитела к Sm (Smith) антигену и рибонуклеопротеиновым антигенам. Термин "экстрагируемые ядерные антигены" (ENA) включает два антигена — Sm и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из пяти различных уридилат — обогащенных рибонуклеопротеинов, которые связаны с белками. Они формируют функциональную единицу — сплаисеосому, которая участвует в посттрансляционном изменении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам развиваются специфические аутоантитела. Аутоантитела к UI-RNP получили название aHTHUIRNP аутоантитела; антитела к комплексу UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гетерогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии (Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопреципитацию. Аутоантитела к UI-RNP и Sm обнаруживаются у 40— 50% и 10—30% больных СКВ соответственно. AyTO-Sm-антитела очень специфичны для СКВ. Аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у больных с СКВ, у которых одновременно выявляете^ синдром Рейно и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с анти-UI-RNP аутоантителами не выявляют анти-ds-ДНК антитела, основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявляется нечасто.
2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть малых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген — белок (молекулярная масса 6,0—5,2 • 104 KD), ассоциирующийся с одним из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (молекулярная масса 4.8 • 104 KD) первоначально был обнаружен в цитоплазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих антигенов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их локализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция аутоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ.
Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у 25—40% и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются только вместе с aHTH-SS-A\Ro антителами. У больных с aHTH-SS-A\Ro антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные симптомы болезни Шегрена, ревматоидный фактор и гипергаммагло- булинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%) и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.
В табл. 19 приведено клиническое значение некоторых аутоантител, наиболее часто встречающихся при СКВ.
Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антитела, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно, что в разных лабораториях очень варьируют разведения нормальных сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные антитела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться сле-
Таблица 19. Клиническое значение аутоантител при системной красной волчанке
дующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здоровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнительными. Например если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32 и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител, тем более высокая информативность их определения для постановки диагноза.
Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения эти антитела могут выявляться в низких титрах.
Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4 типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения, серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению, на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами, как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко выраженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анамнезе — кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест на антинуклеарные антитела. В таких случаях диагноз может быть предварительным и такой больной должен находиться под наблюдением врача.
Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в некоторых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является определение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными HLA-антигенами (табл. 20).
Таблица 20. Ассоциация между сывороточными аутоантителами и иммуногенетическими маркерами предрасположенности к СКВ
Лекарственно-ищуцированная СКВ. Описано достаточно большое количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарственного средства у больных развивались расстройства, напоминающие СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ- синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симптомов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, лихорадку, анемию и лейкопению. Аутоантитела при этой форме СКВ имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если они выявляются, то дают гомогенное свечение при иммунофлюоресцентном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоновые антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуцированной СКВ никогда не выявляются.
После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает через 4—6 недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще 6—12 месяцев.
Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являются причиной различного рода тромбоэмболических осложнений, таких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит, эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход заболевания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, когда одновременно с антифосфолипидными антителами выявляются функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител может быть причиной, положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без видимой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ранний признак СКВ.
Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей, поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выкидыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раздел "Иммунология репродукции").
У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных осложнений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще всего это наблюдается у больных с поражением почек и центральной нервной системы, которым приходится назначать высокие дозы глико- кортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохранных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные поражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными кокками) повышена. Причина этого — антителоиндуцированная лейкопения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента, так называемая функциональная аспления и др.
Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести заболевания и лабораторных показателей определяется та или иная тактика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:
5. Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания на солнце в середине дня.
При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено на решение двух задач:
Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а также вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обострение развивается после инфекций, ИНСОЛЯЦИЙ, стрессов и других воздействий факторов окружающей среды.
Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении
больных СКВ
Нестероидные противовоспалительные препараты Антималярийные препараты Гидроксихлорохин (плаквенил)
Хлорохин Кортикостероиды Преднизон или преднизолон Метилпреднизолон (в\в)
Иммуносупрессивные препараты (иммуносупрессоры)
Азатиоприн
Циклоспорин А (сандиммун-неорал)
Противоопухолевые средства с иммунодепрессивным действием Метотрексат ' '
Циклофосфамид Антибиотики Хлорамбуцил Андрогены 19-Нортестостерон Даназол
Эфферентные методы лечения , Плазмаферез, плазмасорбция Лимфоцитоферез Диета
Аналоги арахидоновой кислоты Иммунотерапия
Иммуноадсорбция анти-ДНК-антител
Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения Моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток.
Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффек- - тивным может быть применение наружных кортикостероидных препаратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспалительных средств. В случае их неэффективности следует перейти к назначению противомалярийных препаратов. Как правило, это гидро- ксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие системных поражений. Стартовая доза^обычно — 400 мг/день с постепенным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролировать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат обладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке.
Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и суставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кортикостероидов (преднизолон по 5—10 мг/день).
Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препараты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и вовлечении в процесс почек и других органов.
Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают преднизолон per os в дозе 50—100 мг/день или прерывистую внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном (500—1000 мг). При достижении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортикостероидов постепенно снижают.
При резистентности к глюкортикоидам и неэффективности другой терапии назначают циклофосфамид, внутривенное введение которого (курсами по 4—6 недель; до 6 курсов и более) более эффективно и менее токсично, чем длительный ежедневный прием per cfe. При длительном пероральном введении возможен риск развития инфекционных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опухолей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.
Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако монотерапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще используется как второй препарат в сочетании с преднизолоном, позволяя снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу кортикостероидов ниже 12—15 мг/день. без риска повышения активности заболевания.
О механизме действия циклоспорина А более подробно будет сказано в разделе "Ревматоидный артрит". Здесь же следует отметить, что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом синдроме новой лекарственной формы циклоспорина — сандиммуна- неорала.
Частота СКВ в разных странах варьирует; например в Северной Америке и Европе она в среднем составляет 40 случаев на 100000 населения. Однако установлено, что черное население Америки и население Испании поражается чаще и заболевание у них протекает тяжелее.
Женщины болеют СКВ гораздо чаще (9:1); до 80% женщин страдают СКВ в детородном периоде. У детей и лиц пожилого возраста часто-
та возникновения СКВ составляет приблизительно 1 случай на 100 000 населения с соотношением женщины:мужчины — 3:1.
Довольно часто у больных СКВ кроме признаков этого заболевания имеются также признаки другой патологии соединительной ткани — ревматоидного артрита и склеродермии.
Иммунопатогенез. Развитие СКВ сопряжено с воздействием генетических факторов и факторов окружающей среды, которые приводят к развитию нарушений иммунной регуляции, модификации аутоантигенов, срыву толерантности и развитию аутоиммунного ответа (схема 10). -
Схема 10
Иммунопатогенез СКВ
Роль генетических факторов подтверждается следующими данными:
- Доказано, что СКВ развивается у 30% монозиготных близнецов и только у 5% дизиготных;
- Установлена ассоциация между предрасположенностью к СКВ и генами HLA DR2/DR3, Gm-аллотипом и особенностями строения альфа-цепи Т-клеточного антигенраспознающего рецептора;
- Существуют специальные инбредные линии мышей, у которых СКВ-подобное заболевание развивается спонтанно;
- Выявлено, что предрасположенность к заболеванию СКВ кодируется более, чем 6 генами, расположенными на различных хромосомах.
Роль факторов окружающей среды подтверждается следующими данными:
- У 30% больных отмечается фоточувствительность кожи, которая проявляется развитием сыпи после пребывания на солнце;
- Установлено, что под влиянием гидралазина, прокаинамида, фе- нитоина, гидантоина, изониазида, хлорпромазина, D-пеницилламина и др. развивается лекарственно-индуцированный СКВ-синдром;
- Хорошо известны случаи индукции СКВ после перенесенных инфекций.
Роль гормональных факторов подтверждается более высокой частотой встречаемости СКВ у женщин по сравнению с мужчинами (соотношение 9:1).
Роль аутоантител, иммунных комплексов и дефицита комплемента
подтверждается следующими данными:
- Увеличением концентрации IgG в сыворотке крови больных;
- Наличием аутоантител к аутологичным и чужеродным антигенам;
- Выявлением циркулирующих иммунных комплексов у 80% больных; .
- Снижением концентрации С2, С4 и СЗ в сыворотке крови больных;
- Снижением количества рецепторов к комплементу (CR1) на эритроцитах;
- Отложением IgG, М, СЗ и С4 в капиллярах почечных клубочков и кожи.
Нарушения Т- и В-лимфоцитов у больных СКВ
Т-лимфоциты:
- Лимфопения, развивающаяся под влиянием антилимфоцитарных антител, в том числе, анти-Т-антител;
- Снижение количества и функции-супрессорных клеток;
- Снижение количества "наивных" Т-лимфоцитов (CD4\8 CD45RA+);
- Снижение количества Т-клеток памяти (CD4\8 CD29, CD45RO+);
- Увеличение количества активированных Т-клеток (CD4+DR+).
. В-лимфоциты:
- Поликлональная активация В-лимфоцитов;
- Увеличение чувствительности к стимулирующим цитокиновым сигналам;
- Нарушение цитокинового профиля у больных СКВ включает снижение способности моноцитов продуцировать ИЛ-1, а также снижение способности Т-лимфоцитов отвечать на ИЛ-2.
При активации заболевания обнаружено также повышение уровня цитокинов, контролирующих дифференцировку В-лимфоцитов и продукцию гуморальных антител: ИЛ-6, ИЛ-4, ИЛ-5. Одним из чувствительных показателей, свидетельствующих об активации СКВ, является повышение в сыворотке крови количества растворимых рецепторов к ИЛ-2.
Иммунные комплексы. У больных с активной стадией СКВ доказано повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, которые, откладываясь в сосудах, вызывают воспаление тканей.
В физиологических условиях антитела, которые продуцируются в ответ на микробную инфекцию, формируют циркулирующие иммунные комплексы. Последние после связывания с сывороточным комплементом фиксируются на эритроцитах за счет наличия на мембране эритроцитов рецептора к СЗЬ. В дальнейшем иммунные комплексы попадают в печень и селезенку, где выводятся из крови.
При СКВ за счет различных нарушений создаются условия для пер- систенции циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в высоких титрах. Это приводит к тому, что иммунные комплексы откладываются в нелимфоидных тканях, например, в клубочках почки или в сосудах кожи. Их отложение в тканях приводит к активации комплемента, хемотаксису полиморфонуклеарных лейкоцитов, которые высвобождают медиаторы воспаления, что обусловливает повреждение сосудов и развитие васкулита.
Таким образом, основные клинические проявления СКВ объясняются следующими иммунными механизмами:
- Наличие ЦИК, в состав которых входят антиядерные антитела; последние, откладываясь в микроциркуляторном русле, приводят к развитию васкулопатий и, как следствие, к повреждению тканей.
- Наличие аутоантител к клеткам крови приводит к лейко-, лимфо-, тромбопении и анемии.
- Наличие антифосфолипидных антител приводит к развитию так называемого антифосфолипидного синдрома.
Клиника. Наиболее частыми ранними проявлениями СКВ являются полиартрит и дерматит. Следует учитывать, что: 1) в принципе любой из симптомов СКВ может быть первым проявлением заболевания; 2) может пройти много месяцев или даже лет, прежде чем будет установлен окончательный диагноз СКВ. Кроме упомянутых полиартрита и дерматита, к ранним симптомам СКВ, на которые следует обращать внимание, относят хроническую усталость, различные расстройства сознания, аффекты, включая тревогу и депрессии, перикардит, тромбоцитопению, анемию, лейко- и лимфопению. В последующем появляются признаки поражения почек и центральной нервной системы.
Диагноз. Критерии диагностики СКВ и других болезней соединительной ткани, разработаны Американской ревматологической ассоциацией и включают 11 пунктов. Для их лучшего запоминания F. Gra- ziano и R. Lemanske (1989) предлагают использовать мнемонический прием, выделив первые буквы каждого пункта таким образом, что образовалось новое словосочетание —.SOAP BRAIN MD (SOAP — мыло; BRAIN — мозг; MD — medial doctor):
S — серозиты, плевральные или перикардиальные;
О— оральные (или назофарингеальные) изъязвления слизистой оболочки, которые можно выявить при обследовании;
А — артриты, неэрозивные, с вовлечением двух и более суставов, с наличием болезненности, припухлости и выпотом;
Р — фоточувствительность (photosensitivity), приводящая к появлению сыпи после пребывания на солнце;
В — кровь (blood): гемолитическая анемия, лейкопения (lt; 400 в 1 мл), лимфопения (lt; 1500 мм3),- тромбоцитопения (lt; 100 000 в 1 мл);
R — почки (renal): протеинурия (gt; 0,5 г/день) или цилиндрурия;
А — антитела антиядерные;
I — иммунные тесты: анти-сЬДНК-антитела анти-Бт-антитела[1] [2],
ложноположительная реакция на сифилис, LE-клетки;
N — неврологические нарушения: судорожные припадки или психозы, не связанные с приемом лекарственных средств или с такими метаболическими нарушениями как уремия, электролитный баланс или кетоацидоз;
М — сыпь (malar) с фиксированной эритемой в виде бабочки в носогубной области;
D — дискоидная сыпь с появлением эритематозных пятен.
Диагноз считается подтвержденным при наличии 4 из 11 критериев. Лабораторная диагностика. Ниже приведены лабораторные признаки, которые могут помочь в диагностике СКВ, и указана в процентах частота их выявления у нелеченных больных.
Лабораторные признаки СКВ
Антитела к dsflHK gt; 80% (ds — двуспиральная)
Антиядерные антитела (высокие титры; IgG) — 95%
Повышение уровня IgG в сыворотке крови — 65%
Снижение уровня СЗ и С4 компонентов комплемента — 60% Антитромбоцитарные антитела — 60%
Криоглобулинемия — 60%
Антитела к экстрагируемым ядерным антигенам: .
Sm — 30% .
RNP — 35%
Ro — 30%
La- 15%
Антитела к фосфолипидам — 30—40%
Ревматоидный фактор (низкие титры) — 30%
Биопсия кожи, выявляющая наличие отложений IgG, СЗ и С4 — 75% Увеличение СОЭ — 60%
Лейкопения — 45%
Волчаночный антикоагулянт— 10-20%
Ложноположительная реакция Вассермана — 10%
Повышение уровня С-реактивного белка, нормального до присоединения инфекции (информативный тест для выявления присоединившейся инфекции) Протеинурия — 30%
По мнению Н. Chapel, M. Наепеу (1995), определение LE-клеток является неспецифическим, очень нечувствительным и устаревшим методом.
При лабораторном обследовании больного обнаруживаются различные гематологические, серологические и биохимические нарушения, которые являются непосредственным следствием заболевания, обусловлены его осложнениями или вторичны и связаны с лечением.
Многие тесты (например уровень иммуноглобулинов, уровень компонентов комплемента, наличие аутоантител) сами по себе не дают права устанавливать диагноз и должны интерпретироваться в контексте индивидуальной клинической картины.
Одним из характерных иммунологических лабораторных признаков СКВ является наличие в циркулирующей крови аутоантител, направленных к различным компонентам клетки: ядерным, мембранным структурам, сывороточным белкам. Доказано, что эти аутоантитела во многом определяют клинические особенности манифестирования СКВ. Их участие в патогенезе СКВ может быть связано либо с прямым повреждающим действием на клетку, либо с индукцией иммунной дисрегуля- ции, которая уже, в свою очередь, приводит к развитию заболевания.
Антиядерные (или антинуклеарные) аутоантитела реагируют с ядерными антигенами и обнаруживаются более чем у 95% больных. Лучше всего они выявляются с помощью метода непрямой иммунофлюоресценции. В качестве субстратов используются различные клетки, например перевиваемой клеточной линии НЕр2 и др. При определении антиядерных аутоантител этим методом самым ответственным моментом является установление характера флуоресцентного свечения. Различают три основных вида свечения: гомогенное, кольцевидное (в виде ободка) и гранулярное (крапчатое).
Гомогенное свечение вызывают аутоантитела к сЬДНК, гистонам и дезоксирибонуклеопротеинам.
Гранулярное свечение вызывают аутоантитела, направленные к экстрагируемым ядерным антигенам — Sm, UI-RNP, Scl 70 (ДНК то- поизомеразы 1), SS-A/Ro, SS-B/La и др.
Кольцевидное свечение обнаруживается у небольшого количества больных с СКВ, осложненной гепатитом, цитопенией, васкулитом.
Хотя метод непрямой иммунофлюоресценции является очень чувствительным, однако его специфичность невелика, поэтому он используется в основном как скрининговый.
Аутоантитела к ДНК встречаются чаще всего у больных с СКВ. Различают аутоантитела к нативной (двуспиральной — ds) ДНК и односпиральной (ss) ДНК. Для их выявления в настоящее время используются следующие методы: радиоиммунологический, ELISE и иммунофлюоресцентный. Аутоантитела к ss-ДНК обнаруживаются при различных воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, поэтому их выявление имеет небольшую диагностическую ценность. Напротив, высокие титры аутоантител к ds-ДНК весьма специфичны (98%) для СКВ и часто отражают активность заболевания. Однако они обнаруживаются только у 60% больных с СКВ. Аутоантителам к ds-ДНК принадлежит патогенная роль в развитии СКВ, а их наличие часто ассоциируется с ранним вовлечением почек в патологический процесс. Их определение весьма целесообразно для мониторинга за активностью заболевания и эффективностью терапии.
Аутоантитела к негистоновым структурам. 1. Аутоантитела к Sm (Smith) антигену и рибонуклеопротеиновым антигенам. Термин "экстрагируемые ядерные антигены" (ENA) включает два антигена — Sm и ядерный рибонуклеопротеин (nRNP). Эти антигены состоят из пяти различных уридилат — обогащенных рибонуклеопротеинов, которые связаны с белками. Они формируют функциональную единицу — сплаисеосому, которая участвует в посттрансляционном изменении мДНК. У больных с СКВ к этим функциональным единицам развиваются специфические аутоантитела. Аутоантитела к UI-RNP получили название aHTHUIRNP аутоантитела; антитела к комплексу UI-U5RNP названы анти-Sm аутоантитела. Для выявления этой гетерогенной группы аутоантител используют метод иммунодиффузии (Оухтерлони), количественную иммунофлюоресценцию и иммунопреципитацию. Аутоантитела к UI-RNP и Sm обнаруживаются у 40— 50% и 10—30% больных СКВ соответственно. AyTO-Sm-антитела очень специфичны для СКВ. Аутоантитела к UI-RNP обнаруживаются у больных с СКВ, у которых одновременно выявляете^ синдром Рейно и миозит либо склеродермия и полимиозит. Как правило, у больных с анти-UI-RNP аутоантителами не выявляют анти-ds-ДНК антитела, основное заболевание протекает нетяжело, поражение почек выявляется нечасто.
2. Аутоантитела к SS-A/Ro и SS-B/La антигенам. Другая часть малых ядерных рибонуклеопротеинов (SSA/Ro и SSB/La) связаны с РНК полимеразой III в период транскрипции мРНК. SSA/Ro антиген — белок (молекулярная масса 6,0—5,2 • 104 KD), ассоциирующийся с одним из пяти цитоплазматических нуклеопротеинов; SSB/La антиген (молекулярная масса 4.8 • 104 KD) первоначально был обнаружен в цитоплазме у больных СКВ с синдромом Шегрена. Экспрессия этих антигенов варьирует в зависимости от стадии клеточного цикла, а их локализация может быть обнаружена в цитоплазме или ядре. Продукция аутоантител к SSA/Ro и SSB/La антигенам ассоциируется с наличием у больного определенных антигенов в локусе HLA-DQ.
Анти-SS-A/Ro и анти-SS-B/La антитела обнаруживаются у 25—40% и 10% больных СКВ соответственно. Анти-SS-A/Ro антитела могут встречаться без анти-SS-B/La, в то время как анти-SS-B/La встречаются только вместе с aHTH-SS-A\Ro антителами. У больных с aHTH-SS-A\Ro антителами чаще всего имеются фоточувствительность, выраженные симптомы болезни Шегрена, ревматоидный фактор и гипергаммагло- булинемия. Анти-SS-A/Ro антитела выявляются также у здоровых (3%) и у родственников больных с аутоиммунными заболеваниями.
В табл. 19 приведено клиническое значение некоторых аутоантител, наиболее часто встречающихся при СКВ.
Вопрос о титрах, в которых выявляются антинуклеарные антитела, очень сложен с точки зрения диагностической ценности. Известно, что в разных лабораториях очень варьируют разведения нормальных сывороток (т. е., собственно титры), при которых антинуклеарные антитела продолжают определяться. Поэтому нужно придерживаться сле-
Таблица 19. Клиническое значение аутоантител при системной красной волчанке
|
Расположение антигена в клетке |
Вид антигена, с которым связывается аутоантитело |
Клиническое значение аутоантител |
|
Ядро |
ds-ДНК |
Характерны для СКВ. Отмечается раннее поражение почек и центральной нервной системы |
|
|
ss-ДНК, UI-RNP |
Неспецифический признак, обнаруживаются при различных заболеваниях соединительной ткани, включая СКВ, и таких синдромах как миозит, синдром Рейно; относительно доброкачественное течение заболевания |
|
|
Sm |
Характерны для СКВ с поражением почек и центральной нервной системы |
|
|
Г ИСТОНЫ |
Характерны для лекарственно-индуцированной волчанки |
|
|
SS-B/La |
Наличие аутоантител ассоциируется с редким поражением почек; характерны для синдрома Шегрена |
|
|
SS-A/Ro |
Обнаруживаются при различных заболеваниях, включая СКВ, синдром Шегрена, врожденную блокаду проводящих путей сердца, волчанке новорожденных; характерна высокая фоточувствительность |
|
|
PNCA (ядерный |
Характерен для СКВ (выявляется — у 5% боль- |
|
|
антиген пролифе- |
ных), ассоциируется с диффузным пролифера- |
|
|
рирующих клеток) |
тивным гломерунефритом |
|
Цитоплазма |
Рибосомальный |
Обнаруживается у больных с психозами, де- |
|
|
Р-протеин |
прессией • |
|
Клеточная |
Эритроциты |
Ассоциируются с гемолитической анемией |
|
мембрана |
Лейкоциты |
Ассоциируются с лейкопенией |
|
|
Лимфоциты (в частности, Т-клет- ки) |
Ассоциируются с лимфопенией |
|
|
Тромбоциты |
Ассоциируются с тромбоцитопенией |
|
|
Фосфолипид . |
Ассоциируются с развитием тромбозов, рецидивирующим выкидышем |
дующего правила: если титры антител в сыворотке крови больных менее, чем в 2 раза превышают титры антител в сыворотке крови здоровых лиц (в контроле), такие результаты следует считать сомнительными. Например если в сыворотке здоровых лиц титр антител 1:16, то результаты исследования сыворотки больных с титрами антител 1:32 и даже 1:64 следует считать сомнительными. Чем выше титр антител, тем более высокая информативность их определения для постановки диагноза.
Следует учитывать, что приблизительно у 2% здорового населения эти антитела могут выявляться в низких титрах.
Диагноз СКВ легко устанавливается, если больной имеет 3 или 4 типичных симптома, таких как характерная сыпь, тромбоцитопения, серозит или нефрит, антинуклеарные антитела. Однако, к сожалению, на практике чаще всего приходится иметь дело с такими жалобами, как артралгия или неспецифические проявления артрита, нечетко выраженные симптомы со стороны центральной нервной системы, в анамнезе — кожная сыпь или феномен Рейно и слабоположительный тест на антинуклеарные антитела. В таких случаях диагноз может быть предварительным и такой больной должен находиться под наблюдением врача.
Одним из дополнительных иммуногенетических признаков, в некоторых случаях позволяющих верифицировать диагноз, является определение HLA-фенотипа больного. Установлено, что продукция тех или иных антител у больных СКВ ассоциируется с определенными HLA-антигенами (табл. 20).
Таблица 20. Ассоциация между сывороточными аутоантителами и иммуногенетическими маркерами предрасположенности к СКВ
|
Антитела |
HLA — антигены |
|
К двуспиральной (нативной) ДНК |
DR2, DQB1 |
|
К Sm антигенам (рибонуклеарный белок) |
DR2, DQw6 |
|
К RNP-антигенам (рибонуклеарный белок малых ядрышек) |
DR4, DQw8 |
|
К Ro и La антигенам |
DR3, DQw2.1 |
Лекарственно-ищуцированная СКВ. Описано достаточно большое количество случаев, когда в результате приема того или иного лекарственного средства у больных развивались расстройства, напоминающие СКВ. Одним из таких классических лекарственных средств является прокаинамид. Характерные клинические особенности такого СКВ- синдрома состоят в сравнительно умеренной выраженности симптомов, включающих артралгию, макуло-папулезную сыпь, серозит, лихорадку, анемию и лейкопению. Аутоантитела при этой форме СКВ имеют определенные особенности: 1) антинуклеарные антитела, если они выявляются, то дают гомогенное свечение при иммунофлюоресцентном исследовании; 2) как правило, выявляются антигистоновые антитела; 3) антитела к нативной ДНК при лекарственно-индуцированной СКВ никогда не выявляются.
После отмены подозрительного препарата симптоматика исчезает через 4—6 недель, однако аутоантитела продолжают выявляться еще 6—12 месяцев.
Следует упомянуть об антифосфолипидных антителах, которые обнаруживаются приблизительно у 30% больных с СКВ. Они являются причиной различного рода тромбоэмболических осложнений, таких как инсульт, тромбоз полой (портальной) вены, тромбофлебит, эмболия легочной артерии на разном уровне и др. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител во многом определяет исход заболевания. Вместе с тем, риск тромбоэмболических осложнений не у всех больных с такими антителами одинаков. Риск выше в тех случаях, когда одновременно с антифосфолипидными антителами выявляются функциональные нарушения в системе свертывания крови. Наличие у больных СКВ антифосфолипидных антител может быть причиной, положительной реакции Вассермана. Отсюда следует, что если без видимой причины выявляется положительная реакция Вассермана, то следует заподозрить наличие антифосфолипидных антител как ранний признак СКВ.
Наличие антифосфолипидных антител у женщин (в том числе и без СКВ) может быть причиной возникновения привычных выкидышей, поэтому в том случае, если в анамнезе у женщины повторяются выкидыши во втором триместре беременности, следует сделать анализ на антифосфолипидные антитела (несколько подробнее об этом см. раздел "Иммунология репродукции").
У больных СКВ очень высок риск развития инфекционных осложнений, которые довольно часто являются причиной смерти. Чаще всего это наблюдается у больных с поражением почек и центральной нервной системы, которым приходится назначать высокие дозы глико- кортикоидов и цитостатиков; при этом инфекционные осложнения вызываются оппортунистической инфекцией. Однако и у более сохранных больных СКВ склонность к инфекциям (например, системные поражения, вызванные нейсерией, сальмонеллой, грамположительными кокками) повышена. Причина этого — антителоиндуцированная лейкопения и дисфункция гранулоцитов, снижение уровня комплемента, так называемая функциональная аспления и др.
Лечение. К сожалению, стандартного лечения, которое подошло бы любому больному СКВ, не существует. В каждом отдельном случае, с учетом индивидуальной клинической картины, степени тяжести заболевания и лабораторных показателей определяется та или иная тактика лечения. Из общих рекомендаций можно отметить следующие:
- Включение в диету ненасыщенных жирных кислот;
- Запрет курения; .
- Регулярная программа физических упражнений;
- Поддержание идеальной массы тела;
5. Использование фотопротекторов, включая отказ от пребывания на солнце в середине дня.
При выявлении СКВ основное лечение должно быть направлено на решение двух задач:
- предовращение антигенных стимулов или влияния факторов окружающей среды, которые могли бы послужить пусковыми механизмами активации заболевания;
- контроль за продукцией аутоантител с помощью иммуносупрессивных воздействий.
Следует учитывать, что некоторые лекарственные средства, а также вакцины могут быть причиной обострения заболевания. Часто обострение развивается после инфекций, ИНСОЛЯЦИЙ, стрессов и других воздействий факторов окружающей среды.
Лекарственные средства и методы, применяемые при лечении
больных СКВ
Нестероидные противовоспалительные препараты Антималярийные препараты Гидроксихлорохин (плаквенил)
Хлорохин Кортикостероиды Преднизон или преднизолон Метилпреднизолон (в\в)
Иммуносупрессивные препараты (иммуносупрессоры)
Азатиоприн
Циклоспорин А (сандиммун-неорал)
Противоопухолевые средства с иммунодепрессивным действием Метотрексат ' '
Циклофосфамид Антибиотики Хлорамбуцил Андрогены 19-Нортестостерон Даназол
Эфферентные методы лечения , Плазмаферез, плазмасорбция Лимфоцитоферез Диета
Аналоги арахидоновой кислоты Иммунотерапия
Иммуноадсорбция анти-ДНК-антител
Нормальный иммуноглобулин человека для внутривенного введения Моноклональные антитела против CD4+ или CD5+ клеток.
Для контроля за кожными проявлениями СКВ достаточно эффек- - тивным может быть применение наружных кортикостероидных препаратов. В начальных стадиях заболевания лечение полиартралгий и полиартритов возможно с помощью нестероидных противовоспалительных средств. В случае их неэффективности следует перейти к назначению противомалярийных препаратов. Как правило, это гидро- ксихлорохин (плаквенил). Этот препарат менее эффективен в лечении кожных и суставных проявлений, но может задержать развитие системных поражений. Стартовая доза^обычно — 400 мг/день с постепенным снижением до 200 мг/день, длительно. Необходимо контролировать возможные осложнения со стороны глаз, поскольку препарат обладает токсичностью по отношению к сетчатой оболочке.
Для контроля за трудно поддающимися лечению кожными и суставными проявлениями могут быть использованы низкие дозы кортикостероидов (преднизолон по 5—10 мг/день).
Высокие дозы кортикостероидов и иммуносупрессивные препараты, как правило, назначают при прогрессировании заболевания и вовлечении в процесс почек и других органов.
Обычно при обострении СКВ (волчаночный криз) назначают преднизолон per os в дозе 50—100 мг/день или прерывистую внутривенную пульс-терапию метилпреднизолоном (500—1000 мг). При достижении эффекта (как правило, через несколько недель) дозу кортикостероидов постепенно снижают.
При резистентности к глюкортикоидам и неэффективности другой терапии назначают циклофосфамид, внутривенное введение которого (курсами по 4—6 недель; до 6 курсов и более) более эффективно и менее токсично, чем длительный ежедневный прием per cfe. При длительном пероральном введении возможен риск развития инфекционных осложнений (herpes zoster), бесплодия (особенно у женщин), опухолей, менее выражена токсичность по отношению к мочевому пузырю.
Азатиоприн менее токсичен, чем циклофосфамид, однако монотерапия им при поражении почек менее эффективна. Он чаще используется как второй препарат в сочетании с преднизолоном, позволяя снизить дозу последнего. В этих случаях нельзя снижать дозу кортикостероидов ниже 12—15 мг/день. без риска повышения активности заболевания.
О механизме действия циклоспорина А более подробно будет сказано в разделе "Ревматоидный артрит". Здесь же следует отметить, что в последние годы выявлена эффективность при нефротическом синдроме новой лекарственной формы циклоспорина — сандиммуна- неорала.