Ревматоидный артрит (РА) — это системное хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием воспаления синовиальной оболочки, что клинически проявляется в первую очередь эрозивным поражением суставов, а в дальнейшем — развитием висце- ропатий. РА — одно из наиболее распространенных заболеваний, поражающих суставы, в среднем им страдает около 1% населения планеты. Пик заболеваемости РА приходится на возрастной период между 35 и 45 годами; в среднем в 3 раза чаще болеют женщины. Заболевание является причиной ранней инвалидизации и смертности, сопряжено с большими социальными и экономическими затратами как для больного, так и для общества. Это прямые затраты на медицинское обслуживание,- непрямые затраты, связанные с потерей трудоспособности, а также такие труднооценимые затраты как боль, хроническая усталость, беспомощность, потеря способности к самообслуживанию и другие психологические Проблемы. Расчеты, проведенные американскими учеными, показали, что ежегодная сумма всех прямых затрат на медицинское обслуживание одного больного с классическим сероположительным артритом составляет от 5 до 7 тыс. американских долларов (Т. Pinkus, 1995 ).
Клиническая диагностика. Характерным клиническим признаком РА является симметричное поражение мелких суставов рук и ног, проявляющееся болью, припухлостью и скованностью по утрам.
Для установления диагноза используют следующие критерии, разработанные Американской ревматологической ассоциацией:

1. Скованность в суставах по утрам, длящаяся не менее 1 ч до полного восстановления подвижности;
2. Артрит, характеризующийся отечностью мягких тканей вокруг трех или более суставов, выявленной врачом при осмотре больного;
3. Артрит, характеризующийся отечностью проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых или запястных суставов;
4. Артрит, характеризующийся симметричностью пораженных суставов;
5. Ревматоидные узелки;
6. Наличие в сыворотке крови ревматоидного фактора;
7. Рентгенографические признаки эрозий и/или периартикулярной

остеопении мелких суставов рук.              ¦
Для установления диагноза РА достаточно наличия четырех из указанных признаков.
РА характеризуется достаточно широкими внесуставными проявлениями, утяжеляющими течение заболевания. Наиболее часто наблюдаются следующие проявления:

1. Кровь: анемия, нейтропения, гипергаммаглобулинемия;
2. Кожа: ревматоидные узелки, васкулит (особенно в области ногтевого ложа), хронические язвы голени;
3. Глаза: эписклерит, сухой кератоконъюнктивит;
4. Нервная система: синдром carpal tunnel (синдром поражения влагалищных оболочек запястья), ущемление спинномозговых корешков в шейном отделе;
5. Сердце, легкие: перикардит, плеврит, фиброзирующий альвеолит;
6. Увеличение внутренних органов: спленомегалия, гепатомегалия, лимфаденопатия.
7. Недомогание, потеря массы тела.

Основными патологическими признаками РА со стороны суставов и костей являются:

1. Синовит;
2. Формирование паннуса (грануляционной ткани);
3. Истончение хряща вплоть до его исчезновения;
4. Эрозивное поражение кости.

Этиология. Точная причина (причины), инициирующая развитие ревматоидного артрита, пока неизвестна. По имеющимся данным, такой причиной могут быть вирусы, в частности, парвовирус, вирус Эпштейна — Барра, бактерии, микоплазмы, хламидии. Вирус Эпштейна — Барра может действовать как поликлональный активатор В-лим- фоцитов, приводя к срыву толерантности. Не исключено, что в развитии РА могут быть "повинны" несколько инфекционных агентов. Возможно, при этом важную роль играют белки теплового шока, которые экспрессируются на эпителиальных клетках, пораженных инфекционным агентом, как это происходит в случае поражения хламидиями. Существуют вполне обоснованные предположения, согласно которым инфекционные агенты, наиболее часто встречающиеся у больных РА, имеют антигенные детерминанты, перекрестнореагирующие с антигенами синовиальной оболочки хозяина (молекулярная мимикрия). Ученым удалось обнаружить наличие комплексов антиген-антитело локализующихся в синовиальной оболочке. Отложение иммунных комплексов приводит к продукции провоспалительных факторов, инициирующих и поддерживающих воспаление суставов (комплемент, ки- нины, свертывающая и фибринолитическая системы, лизосомальные ферменты, продукты метаболизма арахидоновой кислоты).
Иммунопатогенез (схема 11). В настоящее время общепринята гипотеза, согласно которой начальные этапы развития РА связаны с иммунным ответом Т-лимфоцитов на антиген (антигены), природа которого пока неизвестна. Не исключено, что это может быть какой- то внешний, экзогенный антиген. Гипотетический антиген захватывается антигенпредставляющими клетками, переваривается (процессируется) и затем в виде пептида, помещаясь в пептидсвязывающую бороздку молекул главного комплекса гистосовместимости, презен- тируется Т-лимфоцитам-хелперам (CD4+ клеткам) для распознавания. В качестве АПК могут быть задействованы макрофаги, дендридные клетки, В-лимфоциты и даже хондроциты.
После распознавания пептида Т-лимфоциты активируются и продуцируют лимфокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО), под влиянием которых стимулируются другие лимфоидные и моноцитарно-мак- рофагальные клетки. Новые клетки в свою очередь выделяют большое количество цитокинов и ростовых факторов, что приводит к активации фибробластов, остеокластов, нейтрофилов, макрофагов, пролиферации эндотелиальных клеток. Все это обусловливает хроническое воспаление синовиальной оболочки, разрушение хряща и кости и последующую генерализацию синовита. Таким образом, ранние изменения, развивающиеся при РА под влиянием цитокинов, включают пролиферацию клеток синовиальной оболочки, формирование новых сосудов в подсиновиальном слое за счет пролиферации эндотели-

альных клеток и привлечения в этот слой большого количества различных лимфоидных клеток.
Ведущая роль Т-лимфоцитов в патогенезе РА подтверждается следующими данными:

1. Изучение клеток, инфильтрирующих синовиальную оболочку при РА, выявило присутствие, в основном, Т-хелперов (CD4+ клеток); в нормальной (здоровой) синовиальной оболочке эти клетки отсутствуют;
2. При индукции экспериментального артрита именно с помощью Т-хелперов (CD4+ клеток) можно "перенести" болезнь от одного животного к другому;
3. При реактивных артритах у человека (например, при хламидий- ной инфекции) в суставе обнаружены Т-клетки, специфические по отношению к хламидийному антигену;
4. Различная терапия, приводящая к снижению количества Т-лим- фоцитов (дренаж грудного лимфатического протока, лимфоцитофо- рез, тотальное лимфоидное облучение) улучшало клиническое состояние больных с РА;
5. Существование достоверной ассоциации между предрасположенностью к заболеванию РА и определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA-DR4).

Исследования показали, что CD4+ Т-лимфоциты, инфильтрующие синовиальную оболочку, несут активационные маркеры (HLA-DR антигены и рецепторы к ИЛ-2), принадлежат, в основном, к альфа, бета-Т-лимфоцитам (лишь небольшая их часть относится к гамма-, дельта-Т-лимфоцитам) и продуцируют цитокины (ИЛ-2, гамма-ИНФ, альфа-ФНО), что позволяет отнести эти клетки к Т-хелперам 1-го типа. В синовиальной жидкости обнаружены как провоспалительные цитокины (ИЛ-1, 2, ФНО, ИЛ-6 и др.), так и противовоспалительные (TGFP и ИЛ-10). Наиболее сильным провоспалительным цитокином является альфа-ФНО, который может индуцировать продукцию других цитокинов и взаимодействовать с ними синергично, воздействуя на эндотелий, хондроциты, остеокласты и фагоцитирующие клетки. Введение нейтрализующих анти-ФНО, антител приводило к быстрому подавлению синовиального воспаления в эксперименте.
Наличие цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-10 способствует активации и диф- ференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки с последующим синтезом в синовиальной оболочке большого количества ревматоидного фактора.
Ревматоидный фактор представляет собой антитела, относящиеся к иммуноглобулинам классов М, G и А, направленные против Fc-фрагмента IgG. В рутинных ревматических тестах выявляют ревматоидный фактор, относящийся к классу IgM. Ревматоидный фактор не является специфическим признаком РА, его присутствие зарегистрировано и при других хронических и аутоиммунных заболеваниях, например, при СКВ. Иногда ревматоидный фактор выявляется у здоровых лиц. Однако персистенция ревматоидного фактора может быть начальным признаком развития РА. Кроме того, наличие ревматоидного фактора является одним из плохих прогностических признаков. У больных РА могут выявляться и другие антитела, например анти- перинуклеарный фактор, антикератин, анти-RA 33, антитела.
В синовиальной жидкости пораженных суставов обнаруживается высокое содержание иммунных комплексов, в состав которых входит ревматоидный фактор. Эти иммунные комплексы активируют систему комплемента, что приводит к привлечению нейтрофилов, активации фагоцитоза, выделению протеолитических ферментов, простано- идов, свободных радикалов, кислорода, лейкотриенов. В конечном итоге все это приводит к повреждению ' хряща.
В последующем разрушение хряща поддерживает , аутосенсибилизацию к коллагену, а продукция ревматоидного фактора (антиглобулина) — аутосенсибилизацию к собственному IgG. В итоге перманентная иммунная атака по отношению к суставным тканям приводит к деструкции сустава, его деформации и инвалидизации больного.
Синовиальная оболочка состоит из двух типов клеток: мукоидных (мукоцитов) и фагоцитарных. Оба типа клеток представляют собой барьер для сывороточных белков и служат для удаления нежелательного материала (разрушенных тканей и др.). Самым начальным проявлением РА является васкулит — воспаление мелких кровеносных сосудов внутрисуставных тканей, которое сопровождается увеличением сосудистой проницаемости, развитием отека синовиальной оболочки, клеточной инфильтрацией — вначале полиморфонуклеарными лейкоцитами, а затем Т-лимфоцитами и плазматическими клетками. Воспаленная синовиальная оболочка гипертрофируется (за счет пролиферации синовиоцитов под влиянием цитокинов) и формирует грануляционную ткань (паннус), которая покрывает поверхность суставного хряща. Ферменты, которые высвобождаются местно из инфильтрирующих макрофагов, нейтрофилов эрозируют хрящ и кость. Лимфоидные клетки, инфильтрирующие синовиальную оболочку, иногда образуют скопления — лимфоидные фолликулы. Паннус содержит макрофаги, Т-лимфоциты, плазматические клетки. Иммунные комплексы, находящиеся в синовиальной жидкости, содержат ревматоидный фактор, компоненты комплемента; кроме того, в синовиальной жидкости присутствуют нейтрофилы, ферменты, цитокины. На рис. 22 суммированы патологические изменения в суставе при ревматоидном артрите.
Некоторые ученые выделяют в иммунопатогенезе изменений в суставах пять фаз.
Первая фаза — неизвестный этиологический агент проникает в

Рис. 22. Схематическое изображение нормального сустава (а) и измененного в результате ревматоидного артрита (б).
сустав, вероятнее всего через кровоток. Появляется гиперемия и отек субсиновиальной ткани. С кровью доставляются сенсибилизированные лимфоциты, начинается периваскулярная инфильтрация синовиальной ткани воспалительными клетками, синтез и секреция цитокинов.
Вторая фаза —медиаторная. Лимфокины способствуют поддержанию воспалительного процесса. Фактор хемотаксиса моноцитов и фактор ингибирования миграции макрофагов активируют моноциты и макрофаги. Интерлейкин из моноцитов индуцирует прикрепление нейтрофилов к эндотелию за счет молекул адгезии. Нейтрофилы инфильтрируют синовиальную ткань. Лимфокины стимулируют гипертрофию и гиперплазию клеток синовиальной оболочки. Активированные макрофаги продуцируют:
а)              простагландины;
б)              коллагеназу;
в)              активатор плазминогена;
г)              синовиальный активатор, стимулирующий выброс активатора плазминогена из синовиальных фибробластов.
Происходит ангиогенез кровеносных и лимфатических сосудов.
Третья фаза — лимфоидная. Приток и пролиферация лимфоцитов приводят к образованию лимфоидных фолликулов. Плазмоциты синтезируют и секретируют Ig, в том числе ревматоидный фактор. Си-
новиальная жидкость содержит иммунные комплексы, ревматоидный фактор и протеолитические ферменты. Иммунные комплексы фагоцитируются нейтрофилами.
Четвертая фаза — агрессивная. Фибробласты пролиферируют, суставной хрящ деградирует, клетки выстилки синовиальной оболочки, нейтрофилы, макрофаги и фибробласты выбрасывают протеолитические ферменты. Происходит врастание ревматоидного паннуса, который представляет собой пролиферирующую синовиальную ткань, приобретающую способность к инвазивному росту и разрушению суставного хряща за счет нейтральных протеиназ, коллагеназ и эластаз, ферментов, которые продуцируются клетками, инфильтрирующими синовиальную ткань.
Пятая фаза — деструктивная. Воспалительный паннус проникает в находящуюся под хрящом кость. Активированные Т-хелперы продуцируют фактор активации остеокластов. Это стимулирует резорбцию кости остеокластами. Фиброзная грануляционная ткань замещает хрящ и кость, образуя спайки и приводя к слиянию движущихся поверхностей. Остеопороз, подвывих и изменения за счет давления в суставе приводят к клинической картине деформации.
Иммуно-лабораторная диагностика. Наиболее важным иммуно-ла- бораторным признаком, выявляющимся приблизительно у 70% больных является ревматоидный фактор (РФ), который представляет собой аутоантитела к Fc-фрагменту Ig G. Вместе с тем РФ не является специфическим для РА, он обнаруживается у больных многими хроническими инфекциями и у небольшого процента здоровых лиц. При РА в 3—60% случаев могут образовываться аутоантитела и к Fab-фрагментам иммуноглобулинов. Они представлены в основном Ig G и могут фиксироваться на аутологичных эритроцитах, вызывая их повреждения. Антинуклеарный фактор и антитела к коллагену выявляются у 10—30 % больных, первый чаще в синовиальной жидкости. Полагают, что коллаген становится иммуногенным при переходе из нерастворимой формы в растворимую (аутоантиген). Иммунные комплексы при РА обнаруживаются в 48—87% случаев; в их составе определяется IgG, IgM, комплемент и альфа-2-макроглобулин. В сыворотке крови чаще обнаруживаются мелкие ИК, слабо активирующие комплемент, а в синовиальной жидкости — крупные, хорошо активирующие. Мелкие иммунные комплексы могут определять в организме развитие ситуаций, свойственных сывороточной болезни. При РА они обусловливают развитие артериита, реже — полисерозита и, вероятно, легочных осложнений. Отложения их удается обнаружить в стенках сосудов.
Иммунные комплексы, формируемые в синовиальной жидкости из
IgG и РФ, активируют комплемент и поглощаются фагоцитами синовиальной жидкости и синовиальной оболочки — А-клетками. Эти клетки после фагоцитоза содержат значительное количество включений округлой формы и напоминают тутовые ягоды — Ra-клетки —рагоциты.
В табл. 21 суммированы в сравнительном плане некоторые лабораторные признаки ревматоидного артрита и системной красной волчанки.
Таблица 21. Дифференциально-диагностические лабораторные признаки ревматоидного артрита и системной красной волчанки

Признаки	РА	’ СКВ
Ревматоидный фактор	Положительный у 70%	Положительный у 30%
титры	Высокие	Низкие
Антинуклеарные антитела:
класс	IgM	IgG
титры	низкие	Высокие
частота выявления у больных	40%	95% '
А нти-ДНК-антитела
частота выявления у больных	lt; 10%	70—85 %
Уровень СЗ+С4 компонентов	Нормальный или по-	Пониженный или нор-
комплемента	вышенный	мальный
С-реактивный белок	Повышен	Нормальный
Реакция Вассермана	Отрицательная	Может быть положительной
Уровень IgG в сыворотке крови	Обычно нормальный	Часто повышенный

Лечение должно быть направлено на решение основных задач:

1. улучшение и поддержание функции суставов за счет снижения воспалительного процесса в синовиальной оболочке; 2) предотвращение или существенное уменьшение скорости прогрессирования структурного повреждения сустава.

Традиционные подходы к лечению при ревматоидном артрите

1. Уменьшение боли:

1. Анальгетики;              .
2. Постельный режим (только в острой фазе);
3. Иммобилизация сустава.

И. Подавление воспалительного процесса в синовиальной оболочке, предотвращение или уменьшение деструкции сустава:

1. Антиревматические препараты, модифицирующие симптомы заболевания (simptom-modifying antireumatic drugs): а) нестероидные противовоспалительные препараты; б) кортикостероиды (в том числе в сустав);
2. Медленнодействующие антиревматические препараты (slower-acting drugs) — препараты "второй" линии: а) антималярийные; б) препараты золота; в) D-пени- цилламин; г) салазопирин; д) метотрексат; е) антиметаболиты; ж) цитотоксические препараты; з) циклоспорин А (сандиммун-неорал);
3. Иммобилизация суставов, особенно коленного и лучезапястного.

3. Предотвращение деформации сустава:

1. Физические упражнения;
2. Физиотерапия.

4. Реабилитация:

1. Физиотерапия;
2. Изменение профессии;
3. Адаптация к новым условиям жизни;
4. При необходимости — хирургическая терапия (синовэктомия или замена сустава).

Из лекарственных средств, применяющихся при ревматоидном артрите, следовало бы выделить, как наиболее важные препараты второй линии — медленнодействующие антиревматические препараты. Среди них особое место занимает циклоспорин А (сандиммун-неорал), один из современных иммуносупрессивных препаратов, пришедший в клинику аутоиммунных заболеваний из трансплантологии, где он оказался высокоэффективным при острых кризах отторжения пересаженных органов.
В последние годы все большее внимание привлекает идея раннего назначения препаратов второй линии, или медленнодействующих антиревматических препаратов. Особенно это касается случаев наличия прогностически неблагоприятных признаков в течении РА у конкретного больного. Кроме того, все чаще появляются сообщения об эффективном применении комбинации таких препаратов как, например, антималярийных и метотрексата, циклоспорина А и метотрексата. Идея использования при РА комбинации указанных препаратов также пришла из трансплантологии, где впервые применили трехкомпонентную терапию отторжения: кортикостероиды, азатиоприн и циклоспорин А.
Ниже приведены рекомендации к назначению препаратов второй линии.
Современные рекомендации к назначению медленнодействующих
антиревматических препаратов

1. Раннее назначение препаратов, особенно при наличии плохих прогностических признаков;
2. Непрерывное использование различных препаратов этой группы;
3. Регулярный мониторинг за состоянием больных с целью своевременного выявления прогрессирования заболевания;
4. Соответствующее изменение в терапии медленнодействующими препаратами при выявлении признаков прогрессирования заболевания ("потолок" эффективности . препарата).
5. Использование комбинации медленнодействующих антиревматических препаратов.
6. Использование анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов в качестве дополнительной (адъювантной) терапии, а не в качестве терапии первой линии.

Последствия РА часто недооцениваются. К сожалению, очень часто побочные эффекты от предполагаемого лечения рассматриваются как более тяжелые, чем "побочные эффекты" нелеченного РА. В последние годы рекомендуются новые подходы к терапии больных РА, включающие раннее и более агрессивное лечение, применение новых ¦ препаратов, их комбинаций. Все это должно помочь адекватному контролю за воспалительным процессом, предотвращению ранней деструкции суставов, повышению качества и удлинению срока жизни больных. Возможные побочные эффекты и затраты от лечения, имеющиеся на одной чаше весов, всегда должны быть уравновешены побочными эффектами и недооцененными затратами, которые дает плохое, неэффективное лечение больных РА.
В настоящее время многие авторы считают, что раннее агрессивное лечение больных способно . приостановить развитие заболевания и контролировать его дальнейшее прогрессирование. Еще несколько лет назад больные РА в течение первого года от начала заболевания не получали агрессивную терапию. К сожалению, за это время у многих больных процесс стремительно развивался и в дальнейшем течение заболевания невозможно было взять под контроль. Кроме того, в последние годы доказано, что традиционные медленнодействующие антиревматические препараты, используемые каждый в отдельности, у 50% больных не давали эффекта в течение года от начала применения и должны были быть отменены по этой причине, либо по причине развития побочных эффектов. Все это обусловливает необходимость решения следующих задач: 1) разработки показаний к раннему назначению препаратов второй линии; 2) поиска новых медленнодействующих антиревматических препаратов; 3) изучения эффективности комбинированного назначения препаратов второй линии.
Имеются данные о высокой терапевтической эффективности при РА комбинированного применения метотрексата и циклоспорина А.
Применение метотрексата. Механизм действия метотрексата характеризуется снижением активности фермента дегидрофолатредуктазы, подавлением продукции ИЛ-1 и метаболизма арахидоновой кислоты.
При назначении метотрексата были выявлены следующие эффек- ' ты: 1) снижение пролиферативной активности иммунокомпетентных клеток; 2) подавление миграции лимфоцитов в воспаленную синовиальную оболочку; 3) подавление хемотаксиса нейтрофилов, их протеолитической активности, способности продуцировать лейкотриен В4 и генерировать супероксидные радикалы; 4) снижение спонтанной продукции ревматоидного фактора циркулирующими В-лимфоцитами.
Применение циклоспорина А (сандиммуна-неорала). Вследствие ши-
роких перспектив использования циклоспорина А (сандиммуна-нео- рала) в клинике аутоиммунных заболеваний ниже приводится опыт применения этого препарата в терапии больных РА, сформулированный в рекомендациях 2-го Международного консенсуса по применению циклоспорина А (1995).
Применение циклоспорина А в клинике аутоиммунных заболеваний

1. Эффективность препарата доказана при:

1. нефротическом синдроме;
2. псориазе;              .
3. атопическом дерматите;
4. ревматоидном артрите;
5. увейте;
6. апластической анемии.

2. Проводятся испытания при:

1. инсулинозависимом сахарном диабете;
2. воспалительных заболеваниях кишок;              -
3. первичном билиарном циррозе.              .

3. Получена эффективность, однако нет публикаций контролированных исследований при:

1. тяжелой миастении;
2. полимиозите;
3. псориатическом артрите;
4. гангренозной пиодермии;
5. системной красной волчанке;
6. ювенильном хроническом артрите;
7. эрозивном плоском лишае слизистой оболочки полости рта. .

Механизм действия циклоспорина А. Циклоспорин А представляет собой полипептид, который состоит из аминокислотных остатков, выделенных из грибов Tolypocladium inflatum и Cylidrocarpon lucidym. Препарат обладает способностью специфически подавлять начальные этапы активации Т-клеток, что приводит к снижению продукции цитокинов. Циклоспорин А связывается со специфическим внутриклеточным белком — циклофиллином. Образовавшийся комплекс циклоспорин + циклофиллин присоединяется к кальций- и кальмодулин- зависимой серин-треонин-протеин фосфатазе, получившей название кальцинейрина и блокирует ее фосфатазную активность. Во время активации Т-клетки в нормальных условиях эта фосфатаза позволяет транслоцировать нуклеарный фактор активации Т-клетки (NF-A) в ядро. Этот фактор (NF-A) стимулирует транскрипцию и продукцию мРНК для ИЛ-2, который, как известно, является ростовым фактором для всех клеток, участвующих в иммунном ответе. Таким образом, самым главным эффектом циклоспорина оказалась его способность подавлять продукцию интерлейкина-2 Т-лимфоцитами.
Кроме того, в последние годы показано, что под влиянием циклоспорина А подавляется продукция ИЛ-3, ИЛ-4, ГМ-КСФ, альфа-ФНО и гамма-интерферона. По данным литературы, циклоспорин подавляет также экспрессию СД40-лиганда на Т-лимфоцитах. Это означает, что при стимуляции пролиферации и дифференцировки В-клетки под влиянием Т-лимфоцитов не произойдет передачи костимуляционного сигнала со стороны Т-лимфоцитов и таким образом будет нарушен гуморальный иммунный ответ. На схеме 12 приведен механизм действия циклоспорина.
Схема 12
Механизм действия циклоспорина

2. Снижение активности Т-киллеров;
3. Подавление продукции противовоспалительных цитокинов;
4. Снижение продукции антител

Показания к назначению циклоспорина А (сандиммуна-неорала)

1. высокая активность процесса, особенно в течение первого года развития РА; 2) раннее активное течение и тяжелая форма РА; 3) внесуставные проявления РА.

Выделяют демографические, клинические, лабораторные, иммунологические, иммуногенетические и рентгенографические критерии прогноза тяжелого течения РА.
Прогностические признаки тяжелого течения РА:
1. Пожилой возраст, женский пол;              ¦

2. Раннее вовлечение в процесс большого количества суставов;
3. Высокие показатели С-реактивного белка и СОЭ;
4. Высокие титры ревматоидного фактора;
5. Раннее развитие эрозивного поражения костной ткани;
6. Наличие у больного HLA — DR4 антигена.

Не. все авторы разделяют мнение о высокой прогностической ценности определения HLA-фенотипа. Между тем, у НЬА-БЯ4-положи- тельных больных чаще развиваются внесуставные проявления РА, выявляются ревматоидные узелки , ревматоидный сывороточный фактор и они чаще подвергаются хирургическому лечению. Кроме того, у больных с синдромом Фелти (спленомегалия, нейтропения), который описан у больных с тяжелым течением РА, достоверно чаще (в 90% случаев) выявляется HLA-DR4 антиген (есть данные о высокой частоте HLA-DQ 7 у больных с РА).
Противопоказания к назначению циклоспорина А (сандиммуна-нео- рала):. 1) наличие опухоли в настоящем или в прошлом (за исключением базальноклеточной карциномы); 2) не поддающаяся контролю артериальная гипертензия; 3) нарушения функции почек (перед началом лечения необходимо получить 2—3 нормальных значения уровня креатинина); 4) иммунодефицит и нейтропения (за исключением селективного дефицита IgA); 5) лейкопения или тромбоцитопения (если это не синдром Фелти); 6) нарушение функции печени.
Алгоритм лечения циклоспорином А (сацциммуном-неоралом)

1. Стартовая доза 2,5—3,5 мг/кг массы тела в день.

Доза распределяется на два приема (допускается прием всей дозы разово).
'              N.B.! не ждите {не обещайте) немедленного клинического эффекта!

2. Титрование индивидуальной адекватно-эффективной дозы:

Через 4—8 недель от начала лечения повышение дозы до 5 мг/кг/день.
Повышать дозу следует постепенно из расчета 0,5—1,0 мг/кг день с интервалом 1—2 месяца. При достижении эффективной, максимально переносимой дозы, но не превышающей 5 мг/кг/день, и стабильном состоянии больного в течение 3 месяцев дозу препарата снижают из расчета 0,5 мг/кг/день с интервалом 1—2 месяца.

3. Отмена препарата.

Если прием препарата в максимально переносимой дозе (5 мг/кг/день) в течение 3 месяцев не дает выраженного клинического эффекта (или дает частичный эффект), препарат должен быть отменен (либо обсуждается вопрос о совместимости его применения с другим препаратом второй линии).

4. Контроль за нефротоксичностью препарата.

Определение уровня креатинина каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев заболевания. Далее — ежемесячно.

N.B.! При повышении уровня креатинина на 30 % выше исходного уровня — снижение дозы препарата на 50%.
Факторы риска, способствующие проявлению побочных эффектов циклоспорина А (сандиммуна-неорала):

1. Возраст старше 60 лет;
2. Не поддающаяся контролю артериальная гипертензия; .
3. Применение противоэпилептических препаратов;
4. Использование кетоконазола, флюконазола, триметоприма, эритромицина, верапамила, дилтиазема; .
5. Использование экипирующих препаратов, например, цикло- фосфамида;
6. Использование любых экспериментальных препаратов в течение 3 месяцев до начала лечения;
7. Предопухолевые состояния, например, лейкоплакия, моноклональная парапротеинемия, миелодиспластический синдром;
8. Острое инфекционное заболевание, которое может потребовать временного перерыва в лечении;
9. Беременность и лактация.              ,