Как указывалось выше, аллотрансплантат, нацеленный чужеродными антигенными структурами, инициирует у реципиента иммунный ответ. В результате этого развивается реакция 'отторжения, которая в клинике именуется кризом отторжения.
Согласно клинической картине криза отторжения была предложена его классификация, которой соответствуют определенные иммунологические особенности.
Различают отторжение:
Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией
реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием у реципиента предсуществующих антител. Как уже отмечалось, материальным субстратом пресенсибилизации являются антигены системы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременности либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекращается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхострого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплантата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.
При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного влияния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровождающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген — антитело, который образуется при фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует комплемент, результатом чего является агрессивное действие по отношению к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммунное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к отторжению — конечному результату иммунного конфликта.
Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторжения, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной терапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Патогенез острого криза отторжения основан на принципе иммунологического распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма — стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный —г взаимодействие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенсибилизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.
Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора происходит двумя путями: прямым и непрямым.
Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде
пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципиента антигенпредставляющими клетками самого донора. Как правило, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние, как известно, несут молекулы HLA и I и II класса. Таким образом, создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание пептидов, представленных молекулами HLA II класса антигенпред- ставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов, представленных молекулами HLA I класса, экспрессированных на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-кле- ток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов- хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т- лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные детерминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клетками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвующие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.
Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебиологическом принципе: процессинг донорских антигенов и презентация пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз отторжения наблюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.
Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизированные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В- клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологических исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа, поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.
Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плаз- моцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в основном зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация макрофагами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении процесса отторжения, о финале иммунного конфликта.
Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отттор- жения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недостаточной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического отторжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные антитела к антигенам системы HLA донора. Наблюдается корреляция между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которого характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата, при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате превалируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной тка-
ни. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие антител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении. Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фи- бриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сразу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосудов • — артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капилляров. Вялое течение хронического отторжения трансплантата и постепенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.
Согласно клинической картине криза отторжения была предложена его классификация, которой соответствуют определенные иммунологические особенности.
Различают отторжение:
- сверхострое, которое развивается немедленно после подключения трансплантата к кровотоку реципиента;
- острое, развивающееся в течение первых трех недель после трансплантации;
- хроническое, наблюдающееся через несколько месяцев либо лет.
Механизм сверхострого отторжения обусловлен пресенсибилизацией
реципиента к антигенам системы HLA донора, т. е. связан с наличием у реципиента предсуществующих антител. Как уже отмечалось, материальным субстратом пресенсибилизации являются антигены системы HLA, которые индуцируют у реципиента гуморальный иммунный ответ еще до трансплантации вследствие гемотрансфузий, беременности либо лечения программным гемодиализом. Функция аллогенной почки (выделение мочи) при немедленном кризе отторжения прекращается в первые минуты или часы после пересадки. Доказательством того, что предсуществующие антитела являются причиной сверхострого криза отторжения, есть факт их исчезновения из периферического кровообращения реципиента сразу же после подключения трансплантата к кровотоку. Эти антитела фиксируются в пересаженной почке, о чем свидетельствуют результаты иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.
При сверхостром кризе отторжения предсуществующие антитела повреждают трансплантат либо вследствие их непосредственного влияния, прежде всего на эндотелий капилляров почечного клубочка по механизму комплементзависимого лизиса, либо в связи с развитием иммунного воспаления при участии системы комплемента, сопровождающегося гемокоагуляционными нарушениями. При этом комплекс антиген — антитело, который образуется при фиксации антител на антигенных детерминантах клеток аллогенной почки, активирует комплемент, результатом чего является агрессивное действие по отношению к клеткам капилляров почечных клубочков. Развивается иммунное воспаление, которое включает механизмы гемокоагуляции, что приводит к отложению фибрина и образованию тромбов в сосудах трансплантата. Нарушение кровотока в трасплантате приводит к отторжению — конечному результату иммунного конфликта.
Механизм острого отторжения. В патогенезе острого криза отторжения, возникающего вследствие недостаточной иммуносупрессивной терапии, основная роль принадлежит клеточному звену иммунитета, хотя категорически отрицать участие гуморальных реакций нельзя; Патогенез острого криза отторжения основан на принципе иммунологического распознавания "чужого". Начальный этап этого механизма — стадия распознавания чужеродного антигена, а конечный —г взаимодействие клетки-эффектора, в данном случае, CD8+ Т-клетки (сенсибилизированного цитотоксического лимфоцита), с клеткой-мишенью и осуществление киллингового эффекта.
Иммунологическое распознавание антигена системы HLA донора происходит двумя путями: прямым и непрямым.
Прямое распознавание основано на том, что антигены донора в виде
пептидов представляются для распознавания Т-лимфоцитам реципиента антигенпредставляющими клетками самого донора. Как правило, ими являются так называемые "лейкоциты-пассажиры", имеющие фенотип дендритических клеток. Это лейкоциты, которые остались в донорской почке после ее изъятия из организма донора. Последние, как известно, несут молекулы HLA и I и II класса. Таким образом, создаются условия для стимуляции как Т-хелперов (CD4+ клеток), так и Т-киллеров (CD8+ клеток) лимфоцитов реципиента. Распознавание пептидов, представленных молекулами HLA II класса антигенпред- ставляющих клеток донора, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-хелпера реципиента. Распознавание донорских антигенов, представленных молекулами HLA I класса, экспрессированных на лимфоцитах-пассажирах, осуществляется антигенраспознающим рецептором Т-киллеров (CD8+ клеток) реципиента. Стимуляция этих лимфоцитов реципиента инициирует созревание специфических Т-кле- ток, т. е. клеточный иммунный ответ с реализацией острого криза отторжения на 1-й неделе после пересадки. Стимуляция Т-лимфоцитов- хелперов реципиента способствует развитию как клеточного, так и гуморального иммунного ответа. Таким образом, прямое распознавание донорских антигенов основано на том, что антигенраспознающим Т- лимфоцитам реципиента "предлагаются" уже готовые антигенные детерминанты донора донорскими же антигенпредставляющими клетками. На схеме 13 схематически изображены механизмы, участвующие в отторжении аллотрансплантата при его прямом распознавании.
Непрямое распознавание антигенов донора основано на общебиологическом принципе: процессинг донорских антигенов и презентация пептидов осуществляются антигенпредставляющими клетками реципиента. В данном случае также инициируется как клеточный, так и гуморальный ответ на антигены донора, однако иммунная реакция развивается более медленно и острый криз отторжения наблюдается на 2-й, либо на 3-й неделе после пересадки.
Чрезвычайно важным является тот факт, что в зависимости от типа стимулированных Т-хелперов инициируется либо клеточный, либо гуморальный иммунный ответ. Как уже упоминалось, существует два типа хелперов. Первые (Т-хелперы 1-го типа) помогают предшественникам Т-лимфоцитов-киллеров дифференцироваться в сенсибилизированные Т-лимфоциты, а вторые (Т-хелперы 2-го типа) помогают В- клеткам дифференцироваться в плазмоциты. Данные морфологических исследований свидетельствуют, о том, что острый криз отторжения является результатом стимуляции, в основном, Т-хелперов 1-го типа, поскольку отторжение сопровождается клеточной иммунной реакцией.
Так, в отторгнутых в результате острого криза отторжения почках имеются клеточные инфильтраты, которые сначала носят очаговый характер и представлены мононуклеарами (лимфоциты, клетки плаз- моцитарного ряда). Затем наступает тотальная инфильтрация в основном зрелыми лимфоцитами. Дальнейшая инфильтрация макрофагами, сегментоядерными клетками, свидетельствует о завершении процесса отторжения, о финале иммунного конфликта.
Механизм хронического отторжения. Развитие хронического отттор- жения трансплантата возможно через несколько месяцев или даже лет после пересадки аллогенного органа, чаще всего вследствие недостаточной иммунодепрессивной терапии. В патогенезе хронического отторжения трансплантата в основном принимают участие гуморальные антитела к антигенам системы HLA донора. Наблюдается корреляция между уровнем гуморальных антител и развитием изменений сосудов с их облитерацией. В отличие от острого криза отторжения, для которого характерна интенсивная клеточная инфильтрация трансплантата, при хроническом отторжении она выражена слабо, а в инфильтрате превалируют плазмоциты и наблюдается фиброз интерстициальной тка-
ни. От сверхострого хроническое отторжение трансплантата отличается отсутствием фибриновых тромбов в сосудах, несмотря на наличие антител. Объясняется это тем, что концентрация антител недостаточна для развития острой иммунной воспалительной реакции с образованием массивных фибриновых тромбов, как при сверхостром отторжении. Однако увеличение экскреции с мочой продуктов распада фибрина/фи- бриногена свидетельствует о том, что фибрин все же образуется, но сразу лизируется. Поэтому для хронического отторжения трансплантата характерно постепенное повреждение и облитерация просвета сосудов • — артерий и артериол, а также клубочковых и канальцевых капилляров. Вялое течение хронического отторжения трансплантата и постепенное поражение сосудов сопровождается ухудшением функции трансплантата и замещением фиброзной тканью паренхимы почки.