Дилатация, опосредованная потоком крови, обусловлена действием вазодилататоров, которые вырабатываются клетками эндотелия в ответ на увеличение напряжения сдвига, в частности оксид азота (NO), эндотелий-зависимый гиперполяризующий фактор и простациклин. Эндотелий-зависимый гиперполяризующий фактор вызывает гиперполяризацию и релаксацию гладкомышечных клеток путем открытия калиевых каналов, тогда как простациклин вызывает релаксацию за счет активации аденилатциклазы, которая приводит к образованию циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) (рис. 17.3).

Рис. 17.3. Схематическое изображение венечной артериолы и различных факторов, влияющих на коронарный вазомоторный тонус и диаметр. АДФ - аденозиндифосфат; АТФ - аденозинтрифосфорная кислота; АПФ - ангиотензинпревращающий фермент; НА - норадреналин; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат; ЭПФ - эндотелинпревращающий фермент; PO2 - градиент напряжения кислорода; TXA2 - тромбаксан A2 (рецептор); 5HT - серотонин или 5- гидрокситриптамин (рецептор); P2X и P2Y - подгруппы пуринергических рецеторов 2X и 2Y, которые опосредуют АТФ-индуцированную вазоконстрикцию и вазодилатацию соответственно; АЦХ - ацетилхолин; М - мускариновый рецептор; Н1 и Н2 - гистаминовые рецепторы типа 1 и 2; В2 - рецептор брадикинина подтипа 2; АТ1 - рецептор подтипа 1 к ангиотензину II; ЕТ - эндотелин; ЕТА и ЕТВ - подтипы рецепторов к эндотелину А и В; А2 - подтип 2 рецептора к аденозину; р2 - р2-адренергический рецептор; а1 и а2 - а- адренергические рецепторы; NO - оксид азота; eNOS - эндотелиальная NO-синтаза; PGI2 - простациклин; IP - рецептор к простациклину; COX-1 - ЦОГ-1; EDHF - эндотелий-зависимый гиперполяризующий фактор; CYP450 - цитохром P450 2C9; KCa, - кальций-чувствительный
K канал; KATP -АТФ-чувствительный K канал; KV, - потенциал-чувствительный K канал;
AA - арахидоновая кислота; L-Arg - L-аргинин; O2-, - супероксид. Рецепторы, ферменты и каналы обозначены овалами или прямоугольниками соответственно. Изменено (с разрешения): Duncker D.J., Bache R.J. Regulation of coronary blood flow during exercise // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. - P. 1009-1086.
NO образуется из аминокислоты L-аргинина под воздействием NO-синтазы. Эндотелиальная изоформа (или NO-синтаза типа III) сложна и преимущественно обнаруживается в клетках эндотелия. NO-синтаза является регулируемым белком на транскрипционном и функциональном уровнях. Белок функционирует в форме димера при диссоциации мембранного протеина кавеолина, активации кальция-кальмодулина и достаточном запасе субстрата (L-аргинина) и кофакторов, наиболее значимого тетрагидробиоптерина. Нормальный эндотелий венечных сосудов может вызывать вазодилатацию, так как конститутивная NO-синтаза вырабатывает NO, который вызывает релаксацию гладкой мускулатуры сосудов за счет увеличения цГМФ и последующей активации кальций-активируемых калиевых каналов, вероятно, АТФ-зависимых-К- каналов. Выработка NO эндотелием может быть запущена специфическими рецепторами (например, мускариновыми, гистаминовыми и брадикинином) или механической деформацией в результате сил сдвига, а также пульсирующей деформации, обусловленной током крови.
Вклад NO в поддержание коронарного кровотока исследовался при назначении аналогов L- аргинина, которые действуют как конкурентные ингибиторы синтеза NO. Оказывается, что NO играет ключевую роль в потокозависимой релаксации крупных эпикардиальных сосудов, что предотвращается ^-монометил^-аргинином, специфическим ингибитором синтеза NO [10].
Вклад эндотелий-зависимого гиперполяризующего фактора в эндотелий-зависимую релаксацию зависит от размера артерии, действительно, он наиболее выражен в резистивных сосудах и может играть важную роль в дилататции преартериол [11]. В противоположность этому оказывается, что вклад простациклина в потокозависимую релаксацию очень скромен. Кроме того, простациклин- опосредованная релаксация может быть важной при наличии эндотелиальной дисфункции со сниженной биодоступностью NO, когда это может обеспечивать полезный компенсаторный механизм [12].
Дисфункция эндотелия является ранним маркером коронарного атеросклероза и предиктором сердечно-сосудистых событий. Показано, что все сердечно-сосу-дистые факторы риска вызывают раннюю дисфункцию и активацию эндотелия сосудов. Действительно, они также вызывают оксидативный стресс и воспалительные реакции, которые могут в значительной степени способствовать прогрессированию эндотелиальной дисфункции, ведущей к атеросклеротическому поражению сердечно-сосудистой системы [13]. Перекисное окисление липидов в особенности играет центральную роль в распространении воспалительного процесса.
Используемые для определения дисфункции эндотелия методы инвазивны и включают в себя интракоронарное введение таких препаратов, как ацетилхолин. Недавно в качестве неинвазивной методики определения дисфункции эндотелия была предложена методика оценки коронарного кровотока при помощи ПЭТ в ходе проведения холодовой пробы.