MED24INfO

Мелкие ДНК вирусы, которые индуцируют бородавки у различных высших позвоночных, включая человека. Папилломавирусам свойственна латенция. Спонтанная регрессия папиллом является необычным явлением. Она не предсказуема, и папилломы могут появиться вновь. Папилломавирусы различаются по спектру хозяев и нуклеотидной последовательности ДНК. Папилломавирусы включают вирусы папилломы кроликов (папиллома Шоупа, прототипный вирус), папиллом человека, крупного рогатого скота, лошадей, оленей, овец, коз, собак и хомяков. Новым типом вируса считается вирус, у которого гомология ДНК с другими вирусами того же вида lt;50%. Если гомология gt;50%, но lt;100%, вирус считается новым подтипом и обозначается порядковым номером. Согласно этому критерию идентифицировано 6 типов папилломавирусов КРС, 2 типа у лошадей и 77 типов у человека. Папилломавирусы обнаружены у других видов животных (обезьян, собак, оленей, слонов, мышей и др.). ДНК папилломавирусов различных видов животных обладает лишь небольшой степенью гомологии. Различают две группы ПВ КРС: вирусы 1, 2 и 5 связаны иммунологически, имеют одинаковый размер генома и сходную нуклеотидную последовательность ДНК; вирусы 3, 4 и 6 имеют небольшие геномы и сходную нуклеотидную последовательность ДНК и связаны лишь отдаленно.
За немногими исключениями, папилломавирусы не размножаются в культуре клеток, но могут вызывать трансформацию клеток in vitro. Частота трансформации клеток обычно не превышает 2—3%.
Таблица 32. Хозяинный ответ на инфицирование папилломавирусами животными [1203]

Характер ответа хозяина	Вирус
Группа 1 Кожная неоплазия (кожная папиллома)	Папилломавирусы 3 и 6 КРС, лошадей и кроликов
Группа 2 Гиперплазия нормального эпителия или метаплазия слущивающегося эпителия	Папилломавирус КРС 4 или вирус оральной папилломы собак
Группа 3 Кожная папиллома с фибромой подлежащей соединительной ткани	Папилломавирусы КРС 1, 2 и 5

ДНК многих ПВ инфицирует животных. Инфекционные вирионы образуются только в эпителиальных клетках на конечной стадии их дифференциации.
ПВ — безоболочные сферические вирионы икосаэдрической симметрии диаметром 45 нм. Капсид состоит из двух структурных белков. Основной капсидный белок L1 (~55 КД) составляет около 80% массы вирионного белка. Минорный белок L2 имеет массу ~70 КД. Геном представлен циркулярной двухцепочечной суперспирализованной ДНК размером 8 тпн с ковалентно замкнутыми концами, обладающей инфекционностью. Вирулентная ДНК связана с клеточными гистонами, образуя хроматинподобный комплекс. Папилломавирусы могут образовывать дефектные интерферирующие частицы (Диг) [2597].
Репродукция вируса происходит в ядре клетки. В процессе репликации транскрибируется только одна цепь вирусной ДНК. Интегрированная эписо- мальная ДНК вируса может быть онкогенной.
Репликация папилломавирусов тесно связана с ростом и дифференциацией клеток кожи или слизистой оболочки. Вирусиндуцированная гиперплазия, вызванная продуктами ранних вирусных генов, ведет к усилению деления базальных клеток и задерживает их созревание. Они составляют основную массу папиллом. Поздние вирусные гены кодируют капсидные белки. Вирионы образуются в стадии клеточной дифференциации клеток и, накапливаясь в большом количестве, вызывают цитопатологию.
Вирионы связываются с клеточными рецепторами, проникают в клетки путем эндоцитоза, транспортируются в ядро клетки, где освобождается вирусный геном. При продуктивной инфекции транскрипция генома разделяется на раннюю и позднюю стадии, которые кодируются областями, контролируемыми отдельными промоторами, расположенными на одной из цепей ДНК. Половина генома, содержащая поздние гены, транскрибируется с образованием мРНК, на которых синтезируются ферменты, связанные с репликацией вируса. Поздние мРНК, на которых синтезируются вирионные белки, транскрибируются на другой половине вирусного генома после начала его синтеза. Потомство вирусной ДНК служит дополнительными матрицами, увеличивающими продукцию структурных белков.
Среди папилломавирусов животных наиболее изучен вирус папилломы кроликов. В естественных условиях он вызывает образование доброкачественных опухолей эпителиального происхождения в различных участках тела диких американских и домашних кроликов. Членистоногие — механические переносчики вируса. Экспериментальную инфекцию легко вызывать у домашних кроликов и зайцев. У зараженных животных развиваются сходные опухоли, которые чаще, чем у диких американских кроликов, превращаются в злокачественные. Различные изменения содержат сходные антигены. Антигенное родство между вирусом папилломы кроликов и папилломавирусами крупного рогатого скота, собак, а также человека не установлено. Вирус папилломы кроликов имеет выраженную антигенную активность и индуцирует синтез нейтрализующих и комплементсвя- зывающих антител. С помощью МАТ в белке вируса папилломы 1 типа крупного
рогатого скота выявлены конформационные и линейные эпитопы. Белок L1 является потенциальным иммуногеном, так как содержит иммунодоминантные, нейтрализующие эпитопы. Жизненный цикл вируса совершается в созревающих кератиноцитах, и вирионы освобождаются со слущивающимися клетками. Вероятно, поэтому иммунный ответ на вирусные антигены в инфицированном организме является минимальным. Т-клеточный ответ кажется наиболее важным, тогда как антитела помогают предотвращать распространение инфекции и снижают возможность реинфицирования. Регрессия инфекции и устойчивость к реинфицированию, вероятно, являются типоспецифическим явлением [984].
Папилломы развиваются после проникновения вируса в кожу. Развивается гиперплазия с последующей дегенерацией и гиперкеритозом. Эти изменения обычно начинаются через 4—6 недель после заражения.
Фибропапилломы, как правило, сохраняются 4—6 месяцев перед спонтанной регрессией; множественные бородавки обычно регрессируют одновременно. Эта стадия характеризуется цитопатологией размножения вируса и образованием кристаллических агрегатов вирионов в местах кожных поражений.
Папилломавирусы КРС 1 и 2 и ДНК, выделенная из них, могут трансформировать клетки in vitro. В отличие от других трансформирующих вирусов, ДНК папилломавирусов остается эписомальной и редко включается в геном клетки. Гены, экспрессируемые в таких клетках, кодируют белки, связанные с репликацией и регуляцией транскрипции вируса, так же как белки, которые непосредственно влияют на трансформацию клеток. Совместно с кофакторами, папилломавирусы могут вызывать карципомы у КРС, кроликов и человека [1203].
Уровень ВН-антител, по-видимому, коррелирует с регрессией кожных изменений и защитой против реинфекции.
Специфическая профилактика папилломавирусных инфекций не разработана. Вакцинация белками вирусного капсида, полученными на основе рекомбинантной ДНК технологии, была обнадеживающей. Трудность состоит в том, что вакцина должна содержать много типов вируса, т.к. перекрестная (межтиповая) защита отсутствует.
Антитела к капсидным вирусным белкам L1 и L2 могут нейтрализовать внеклеточный вирус и защитить чувствительных животных от первичной инфекции. Идеальная вакцина, однако, должна вызывать регрессию патологических изменений, т.е. обладать терапевтическим действием и предохранять от любого проявления инфекции.
Решение задачи специфической профилактики осложняется отсутствием типоспецифических диагностических серологических тестов и невозможностью размножения папилломавирусов в культуре клеток.
ПВ КРС включают различные типы, инфицирующие кожные покровы (BPV1 и BPV2) или слизистые (BPV4). По структуре генома ПВ КРС подобен ПВ человека.
Иммунитет к ПВ КРС может быть вызван введением очищенного вируса или экстракта бородавок КРС [442, 845]. Он коррелирует с высоким титром нейтра
лизующих антител и является в основном типоспецифическим [845, 846]. Для того чтобы вакцина имела широкий защитный спектр, она должна включать антигены нескольких типов вируса.
Парэнтеральное, но не внутрикожное введение папилломавируса Шопа кроликам защищает их от развития папиллом, но не вызывает их регрессии у пораженных кроликов. Защитный эффект связан с белками L1 и L2, экспрессированными в разных системах, и сопровождается образованием нейтрализующих антител [489, 967]. Такой иммунитет защищает против инфекционного вируса, но не оказывает влияния на инфицированные клетки. Однако кролики, у которых папилломы спонтанно регрессировали полностью* устойчивы к реинфекции вирусом или его ДНК. Кроме того, «теропевтический» эффект такого иммунитета может быть вызван или усилен экстрактом папиллом [650, 651].