На современном клиническом уровне терапевтическую тактику токсикоманий необходимо строить с учетом знаний патогенетических механизмов формирования зависимости от психоактивных веществ. Долгое время в наркологии преобладал социально-психологический взгляд на эту проблему, и лишь научные данные, накопленные в последние два десятилетия, позволили прийти к мнению, что зависимость от ПАВ является также в определенной степени биологически детерминированной. В этой связи следует привести слова Алана Лешнера, директора NIDA, много лет проработавшего в Институте психического здоровья, который сказал, что, если мы желаем узнать, что такое зависимость и как ее лечить, мы должны осознать тот факт, что мы имеем дело с популяцией, мозг которой находится в фундаментально ином состоянии. Однако в данном случае следует учитывать не только прямой наследственный фактор, но и определенную нейродина- мическую конституцию, предрасположенную к формированию устойчивого патологического состояния мозговой деятельности (зависимости).
Согласно психогенетической теории токсикоманий, выделяются следующие основные типы наркогенного поведения:
«Токсикоманическая» мотивация является приобретенной и базируется на специфических преформированных механизмах. Важным звеном в нейрофизиологических механизмах формирования зависимости от ПАВ являются эмоционально-позитивные реакции («эйфоризация»), возникающие в ответ на нейрохимическое воздействие токсической субстанции, в основе которых лежит система «награды» или «подкрепления» (положительного и отрицательного). Указанные системы формируются при участии нейроме- диатров из группы катехоламинов и прежде всего дофамина.
Медиаторные вещества условно разделяются на две основные группы: непосредственно нейромедиаторы, осуществляющие передачу сигнала в синапсе, и неромодуляторы (нейропептиды). При этом нейромодуляторы обладают широким характерологическим спектром:
В отличие от нейромедиатров, вызывающих кратковременные изменения синаптических процессов, нейропептиды оказывают более длительное моделирующее многоуровневое влияние на нейрональную возбудимость. По имеющимся данным, пептидные регуляторы, за счет своего экстрасинаптического высвобождения, помимо собственно синаптических процессов, могут осуществлять более широкие связи, модулируя поступление сенсорной информации на разных уровнях афферентных систем, изменять степень бодрствования, эффективность подкрепляющих систем, регулировать аффективные состояния и процессы обучения и консолидации памяти.
Учитывая, что данные многочисленных исследований связывают развитие зависимости отПАВ с изменениями в состоянии «эндорфинергической системы» (при этом эндогенные опиоиды действуют как анальгетики, оказывая моделирующее влияние на активность нейронных ансамблей, формируя механизмы «награды» и «подкрепления»), можно предположить, что по своей химической структуре ПАВ обладают способностью нейромодуляторов.
Исходя из вышеизложенных представлений, а также основываясь на стрессовой теории Г. Селье (1936), обоснованной выглядит предлагаемая нами патогенетическая модель формирования зависимости от ПАВ, состоящая из следующих последовательных этапов:
Первый этап, или «реакция тревоги», характеризуется первичной реакцией эндорфинной системы на введение психоактивной субстанции, сопровождающейся снижением эндогенных опиатов с целью поддержания состояния «опиодной достаточности» (баланс между синтезом, высвобождением, связыванием рецептором и обратным захватом нейромедиатора), т.е. снижение концентрации наркотика у органа-мишени. Данный этап учитывает как уровень физиологического, так и токсикоманического поведения, и сопровождается ощущениями психического и физического комфорта, с дальнейшим развитием психической зависимости.
Второй этап, или «реакция резистентности», характеризуется нарушением гомеостатического равновесия, что вызывает соответствующую адаптивную реакцию, направленную на восстановление гомеостаза путем повышения толерантности к ПАВ. На фоне «опиоидного дефицита» угнетается синтез, депонирование и высвобождение энкефалинов, в-эндорфина и других нейромеди- атров, что приводит к «голоданию» свободных постсинаптических рецепторов. Компенсаторные механизмы включают в себя, в частности, и подавление ферментов, контролирующих превращение дофамина в норадреналин (моноаминоксидазы, дофамин-в-гидрок- силазы). Накопление дофамина и «голодание» постсинаптических рецепторов приводит к развитию основных проявлений синдрома отмены (абстиненции), т.е. к формированию физической зависимости. Клинически этот этап сопровождается повышением дозы ПАВ и формированием «плато толерантности».
Таким образом, возникающие на фоне системного потребления ПАВ психические, физические расстройства и поведенческие реакции (направленные на поиск и потребление ПАВ), приводят к формированию «устойчивого патологического состояния», которое фиксируется в «матрице долгосрочной памяти» (Бехтерева Н.П., 1980). Аналогичный нейронный механизм присутствует при формировании «устойчивых детерминированных систем», описанных Г. Н. Крыжановским (1980).
Третий этап, или «реакция истощения», возникает в случаях длительного и массивного действия повреждающего агента (наркотизации), приводящего к неспецифической реакции организма на «стресс» (дистресс), путем активирования функциональной стресс-системы, а соответственно, и гипоталамо-гипофизар- но-адреналовой сети. Чрезмерно сильное стрессорное воздействие вызывает превращение этих эффектов из адаптивных в повреждающие, сопровождающиеся повреждением органов и тканей. Клинически эти состояния сопровождаются острыми психотическими расстройствами, судорожными синдромами и другими психическими, соматическими и неврологическими «осложнениями», вплоть до комы, связанными с охранительным торможением и возбуждением в ЦНС.
Четвертый этап, или «реакция стабилизации», зависит от скорости и эффективности изменений синтеза эндорфинов. Главную трудность в формировании качественных ремиссий создает механизм длительно сохраняющейся повышенной чувствительности постсинаптических рецепторов к действию морфиноподобных веществ, аналоги которых могут привести к запуску системы «награды» и возникновению рецидивов употребления ПАВ или возникновению резидуальных состояний. На данном этапе ведущее место принадлежит защитным реакциям, отнесенным к механизмам внешней регуляции, так называемые «стресс-лими- тирующие системы», которые способны ограничивать активность стресс-систем и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровнях регуляции.
Таким образом, разработка и применение новых патогенетических методов терапии токсикоманий практически невозможно, без знания механизмов адаптивных стресс-реакций в ответ на действие физических факторов. В этих условиях стресс-система обеспечивает более полную мобилизацию функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию к патогенному фактору. Иначе говоря, стресс-система является сложным регуляторным комплексом, помогающим координировать гомеостаз в обычных условиях, и играет ключевую роль в активации и координации всех изменений в организме, составляющих адаптивную реакцию на стрессоры. К основным центральным стресс-лимитирующим системам относятся ГАМК-ергическая и опиоидергическая системы, обладающие тормозным действием на нейроны головного и спинного мозга, ограничивая активность стресс-системы в целом. В этих механизмах особо следует подчеркнуть ингибиторное влияние ГАМК и агонистов бензодиазепиновых рецепторов, которое координирует эндокринные, метаболические и поведенческие реакции организма на стрессоры. Научно доказан факт совместной локализации стресс-гормона и опиоидных пептидов: катехоламинов и энкефалинов — в хромаффинных пузырьках медуллы надпочечников, вазопрессина и динорфина — в нейронах гипоталамуса, глюкокортикоидов и энкефалинов — в коре надпочечников (Пшеничникова М. Г., 2001).
На уровне локальной регуляции периферических нейроэндокринных структур, органов и тканей, патологическое действие стресс-системы ограничивают локальные стресс-лимитируюшие системы (т. е. системы простагландинов, аденозина, опийных пептидов и др.). Они угнетают высвобождение катехоламинов из нервных окончаний и надпочечников и действие этих моноаминов на постсинаптическом уровне, уменьшая тем самым активацию свободнорадикального окисления (СРО), ограничивая при этом чрезмерную стресс-реакцию и её повреждающее действие на органы и ткани.
Вышеуказанное действие стресс-лимитирующих систем путем центральной и локальной регуляции направлено на устранение патологического влияния сресс-систем, связанных со злоупотреблением ПАВ. Недостаточность функций стресс-лимитирующих систем приводит не только к нарушениям реакции организма на стрессоры, но и к психическим и соматическим расстройствам. Ведущая роль в процессе устойчивости защитных механизмов принадлежит антиоксидантным системам, состоящим из антиоксидантных ферментов (каталаза, супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза) и антиоксидантов витаминной группы — альфа-токоферола (вит. Е), витамина А, аскорбиновой кислоты (вит. С) и др.
В последнее время к стресс-лимитирующим системам относят систему генерации окиси азота, которая является универсальным фактором регуляции физиологических систем и, в том числе, генетического аппарата клеток. Помимо активного и широкого нейромодулирующего действия, оксид азота, обладая антиоксидантными свойствами, способен ограничивать повреждающее действие стресс-реакций путем прямого уменьшения стрессорной активности СРО, а также за счет увеличения активности антиоксидантных ферментов и экспрессии генов, кодирующих эти ферменты.
Предложенный подход к оценке патогенетических механизмов позволяет говорить о наличии общего звена или «стержневого» механизма развития зависимости при злоупотреблении самыми различными психоактивными веществами, единства их биологических механизмов. В пользу такого вывода свидетельствуют данные о том, что ацетальдегид (продукт окисления алкоголя), взаимодействуя с дофамином, может образовывать в организме сальсорлинол, а при взаимодействии с серотонином — метил-те- трагидро-в-карболин, вещества, имеющие определенное структурное сходство с морфином.
Предрасположенность к токсико-стрессорным повреждениям и устойчивость к ним определяются генетически и фенотипически обусловленными особенностями организма, с учетом уровня общего состояния здоровья на момент действия стрессора. Поэтому в процессе формирования индивидуального плана лечебно-реабилитационных мероприятий необходимо учитывать наличие пяти основных типов адаптивных и повреждающих эффектов стресс-реакций.
Первый тип реакции заключается в мобилизации функций органов и тканей путем активации наиболее древнего сигнального механизма стимуляции клетки, заключающегося в увеличении универсального мобилизатора функции — кальция в цитоплазме клетки, а также путем активации ключевых регуляторных ферментов — протеинкиназ. При длительном и массивном действии повреждающего агента (выраженной стресс-реакции) возрастающий избыток Са может приводить к токсическому повреждению органов и систем (дистресс).
Второй тип реакции состоит в том, что «стрессорные» гормоны (катехоламины, вазопрессин и др.) активируют липазы, фосфолипазы и увеличивают интенсивность СРО, что приводит к накапливанию в клетке и повышению свободных жирных кислот, фосфолипидов и продуктов СРО. Липотропный эффект активизирует белковый обмен организма, способствуя срочной адаптации к действию экзогенных факторов. В состоянии «дистресса» адаптивный липотроп- ный эффект (активация липаз, фосфолипаз и СРО, увеличение количества свободных жирных кислот) стресс-реакции превращается в повреждающий фактор.
Современные представления о роли жировой ткани в хрониоток- сикозе были рассмотрены на Международной научной конференции «Детоксикация человека» (Стокгольм, 1997), где были представлены современные экспертно-диагностические подходы к определению степени интоксикации организма, основанные на анализе нативного жирового пунктата, а также новые эффективные немедикаментозные методы детоксификации путем селективной элиминации наркотических веществ из жировой ткани. В основе этих методов эфферентной терапии лежат механизмы выведения из организма «заблокированных» липидов, вступивших в необратимые биохимические реакции с токсическими веществами, а также высвобождение и выведение последних из жировой ткани.
Третий тип реакции включает функциональную мобилизацию энергетических и структурных ресурсов организма, выражающуюся в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания. При дистрессе мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению организма.
Четвертый тип реакции заключается в «рабочей гиперемии». При дистрессе адаптивный эффект увеличения кровотока превращается в ишемический компонент сопровождающийся нарушением и даже повреждением функций органов и систем за счет понижения содержания оксида азота (главный вазодилата-тор) в сосудистом русле, обуславливая стрессорные спазмы сосудов и гипертензивные состояния.
Пятый тип реакции — наиболее примитивным в эволюционном отношении эффектом стресс-реакции является «травматический шок». Обратимые фазы шока при прекращении действия повреждающего агента могут перейти в «устойчивое патологическое состояние» (Бехтерева Н.П., 1978), близкие к норме — дистрессу — эустрессу и наконец — выздоровлению. При невозможности поддержания организмом адаптивных реакций при шоке развиваются необратимые изменения, заканчивающиеся смертью
Эффективность адаптивной реакции на стрессоры и вероятность стрессорных повреждений, помимо интенсивности и длительности действия стрессора, в значительной мере определяются генетической составляющей стресс-системы, её исходной активностью и реактивностью. Нейробиологические механизмы стресс-систем имеют свое нейрофизиологическое отображение, в основе которого лежит дифференцированный межполушарный механизм структурно функциональной организации головного мозга. Об этом свидетельствуют современные представления о наличии биохимической асимметрии головного мозга, которая заключается в неодинаковом распределении нейромедиаторных и нейромодуляторных систем в правом и левом полушарии головного мозга (Вартанян Г. А., Клементьев Б. И., 1982; Carlson, Clik, 1989 и др.).
Данные многочисленных исследований указывают также на связь активности левого полушария с модуляцией деятельности катехоламинергической системы и более тесную связь с восходящей активирующей системой ствола головного мозга, а правого полушария — с модуляцией серотонинергической системы и более тесную связь с его диэнцефальными отделами (Брагина Н.Н., Доброхотова Т. А., 1976 и др.).
В этой связи следует отметить, что проблема функциональной межполушарной асимметрии и межполушарных отношений в процессе формирования «устойчивого патологического состояния» довольно широко привлекается для оценки различных психопатологических состояний. Теоретической основой концепции латеральной организации психопатологических реакций и ее латеральной терапии являются учение А. А. Ухтомского «О доминанте» (1950), представления Н.П. Бехтеревой (1980, 1982, 1987) об «устойчивом патологическом состоянии» и Г.Н. Крыжановского (1980, 1990, 2002) «о патологических детерминированных структурах», В. Л. Бианки (1989) «О доминанте межполушарных отношений».
В соответствии со взглядами Н. П. Бехтеревой, в основе ней- ропатологических симптомокомплексов лежит матрица патологической памяти, которая перестраивает деятельность иных структур, мобилизует условно-компенсаторные механизмы. В данном случае, защитная реакция организма на патологическое воздействие (психическое или физиологическое) осуществляется не путем восполнения пораженных звеньев из резервов мозга, а за счет формирования своего рода нового «гомеостаза» — устойчивого патологического состояния, нейробиологический механизм формирования которого описан выше. Так, образовавшаяся в результате патологического воздействия нейрофизиологическая система формирует оптимально возможную в условиях болезни адаптацию к среде (стресс-дистресс). Стабильность устойчивого патологического состояния поддерживается соответствующей матрицей долгосрочной памяти (доминанта), которая по своей сути является патогенетическим генератором соответствующей функциональной системы как в сторону нормализации функций к исходному состоянию в результате положительного эффекта терапии, так и в сторону вторичного устойчивого патологического состояния, еще более далекого от нормы.
Данная концепция определяет и основные направления терапевтически значимого возможного воздействия на данную патологическую систему, а именно:
Определенным образом с указанными концепциями перекликается и теория Г. Н. Крыжановского «о детерминантных структурах» в патологии центральной нервной системы (ЦНС) и генераторных механизмах нейропатологических синдромов. Согласно этой теории, при повреждениях ЦНС, помимо структурно-функциональных дефектов, возникает такой интеграционный механизм, который формирует новые патологические системы из первично и вторично измененных образований ЦНС. На уровне межнейрональных отношений такой интеграцией являются агрегаты вышедшие из-под контроля гиперактивных нейронов, которые продуцируют усиленный, неконтролируемый поток импульсов, представляя собой генераторы патологически усиленного возбуждения сетевого типа.
На уровне межсистемных отношений тайой интеграцией является новая патодинамическая организация, состоящая из измененных отделов ЦНС, так называемая «патологическая система» (ПС). Ставшая гиперактивной под влиянием генератора, такая структура ЦНС играет роль патологической детерминанты, которая индуцирует образование ПС и при определенных условиях может определять характер её активности.
Исходя из теории «детерминантных структур», можно определить пять основных направлений терапевтической тактики:
Формирование и функционирование «детерминантных структур» («патологической системы возбуждения») связано с вовлечением в процесс конкретных локальных нейронных систем, что в нейрофизиологическом аспекте выражается в определенной их локализации или латерализации в головном мозге. Выделяют две основные нейродинамические характеристики распределения вовлеченных систем:
Таким образом, поскольку формирование ДПС чаще всего происходит асимметрично, более верным термином, определяющим патологическую организацию нейронных процессов, следует считать такое понятие как «латерализованная детерминированная патологическая система (состояние)» (ЛДПС). Правомерность такого вывода базируется на многочисленных научных данных о функциональной неоднозначности вклада правого и левого полушарий головного мозга в обеспечение психической деятельности человека, наличие различных типов межполушарных сенсомоторных асимметрий и моделей межполушарных отношений головного мозга человека (Бианки В. Л., 1989).
В этой связи следует отметить, что в истории развития учения о функциональных взаимоотношениях левого и правого полушарий головного мозга — функциональной межполушарной асимметрии (ФМА) — условно выделяют три основных этапа. Первоначально левому «говорящему» полушарию приписывалась ведущая роль во всех психических процессах, а правому «немому» полушарию — способность контроля сенсорных и двигательных функций на левой половине тела. В процессе дальнейших изучений был накоплен обширный клинический и нейропсихологиче- ский материал, свидетельствующий об ответственности правого или левого полушарий в обеспечении определенных функций. На основании полученных данных возникла теория функциональной специализации полушарий головного мозга.
Предполагалось, что в нейропсихологическом аспекте левое полушарие обеспечивает ориентировку в окружающей обстановке, базирующуюся на обобщении, классификации объектов на основе понятий, связанных с речью, на логическом осмыслении явлений. В свою очередь правое полушарие, на основе мгновенного чувственного анализа конкретных индивидуальных признаков объекта и сложных сигналов, обеспечивает формирование обобщающего образа. Иными словами, в левом полушарии сконцентрированы механизмы конкретно-логического мышления, а в правом — механизмы абстрактного.
Однако в дальнейших научных работах, в том числе, в исследованиях на людях с расщепленным мозгом, было доказано, что ФМА свидетельствует только о преимущественной и только относительной специализации полушарий головного мозга. Механизм специализации проявляется функциональной активностью левого или правого полушарий головного мозга в осуществлении определенных видов психической деятельности, с учетом индивидуального профиля сенсомоторных и других асимметрий головного мозга индивида.
Гипотеза о латерализованной детерминированной патологической системы при токсикоманиях подтверждается целым рядом научных работ, указывающих, что в основе развития психической и физической зависимости от наркотиков и этанола лежит перестройка в системе биогенных аминов, особенно катехоламинов. Имеющиеся литературные данные подтверждают связь активности левого полушария с модуляцией катехоламинергической системы и более тесную связь с восходящей активирующей системой ствола, а правого полушария — с модуляцией серотонинергической системы и более тесную связь с диэнцефальными отделами мозга (Филипычева Н.А., Куклина А. С., 1982; Симерницкая Э. Г., Поляков В.М., Московучите Л.И., 1986 и др.).
В последние годы исследования в этом направлении интегрированы на концептуальном уровне в представлениях о биохимической асимметрии мозга, которая заключается в неодинаковом распределении нейромедиаторных и нейро-модуляторных систем в правом и левом полушариях (Вартанян Г. А., Клементьев Б. И., 1982; Егоров А.Ю. идр.). Результаты изучения нейрохимических асимметрий головного мозга позволили выявить преимущественную тропность большинства нейрохимических препаратов к структурам правого или левого полушарий, обуславливая в процессе формирования психотропных эффектов соответствующую модификацию их доминантно-субдоминантных отношений (Свидерская Н.Е., Се- лицкий Г.В., 1986; Педак А.А., 2004; Carr Y., Wale J., 1988).
О выраженной дисфункции правого полушария у больных алкоголизмом и опийной наркомании отчетливо свидетельствуют результаты работ по электрофизиологическому исследованию поздних положительных компонентов вызванного потенциала коры мозга человека, и в частности— «ассоциативного коркового потенциала», или «волна Р300». (Арзуманов Ю. Л., 1999). По мнению многих авторов, это исследование является наиболее объективным для оценки показателя функционального состояния головного мозга на фоне воздействия на организм интоксикации алкоголем, наркотиками и другими ПАВ. В связи с тем, что латентный период вызванного потенциала составляет около 300 мс (250-300 мс), он и получил на Украине и России название «волна РЗОО», а за рубежом— «ERP— event related potencial». Волна РЗОО изменяется в соответствии со значимостью раздражителя и состоянием функций головного мозга, ответственных за мотивационную сферу, мыслительные процессы, способность человека выделять существенные признаки предметов и явлений, уровень критичности мышления.
На основании вышеизложенных представлений по проблеме функциональных межполушарных отношений головного мозга, а также результатов изучения показателей функциональных межполушарных асимметрий больных токсикоманиями, с учетом их клинических и нейрофизиологических показателей в процессе
терапии методами «ФИЛАТ», была предложена гипотеза о наличии «правополушарно детерминированной патологической системы» (ПДПС) при алкоголизме, опийной и эфедроновой зависимости, и «левополушарно детерминированной патологической системы» (ЛПДПС) при зависимости от каннабиоидов (Чуприков А.П., Пе- дак А. А., Линев А. Н., 2003).
Таким образом, приведенные выше представления о возможных патогенетических механизмах формирования зависимости от ПАВ, позволяют более активно разрабатывать и внедрять индивидуальные лечебно-реабилитационные программы с учетом профиля функциональной межполушарной асимметрии пациентов, химической структуры и механизма действия ПАВ, а также структуры ведущего клинического синдрома.
Согласно психогенетической теории токсикоманий, выделяются следующие основные типы наркогенного поведения:
- с преобладанием факторов генетической предрасположенности, а именно: наследственные свойства организма и предполагаемая наследственная передача предрасположенности;
- обусловленное стрессовыми ситуациями, с учетом личностных особенностей человека, социокультуральных и других средовых влияний;
- связанное с непосредственным действием психоактивной субстанции, в зависимости от химической структуры психоактивного вещества, его фармакодинамических и фармакокинетических особенностей, с которыми связано их влияние на нейрохимические системы мозга и соответствующие рецепторы.
«Токсикоманическая» мотивация является приобретенной и базируется на специфических преформированных механизмах. Важным звеном в нейрофизиологических механизмах формирования зависимости от ПАВ являются эмоционально-позитивные реакции («эйфоризация»), возникающие в ответ на нейрохимическое воздействие токсической субстанции, в основе которых лежит система «награды» или «подкрепления» (положительного и отрицательного). Указанные системы формируются при участии нейроме- диатров из группы катехоламинов и прежде всего дофамина.
Медиаторные вещества условно разделяются на две основные группы: непосредственно нейромедиаторы, осуществляющие передачу сигнала в синапсе, и неромодуляторы (нейропептиды). При этом нейромодуляторы обладают широким характерологическим спектром:
- не обладая самостоятельным физиологическим действием, модифицируют эффект нейромедиатора;
- их действие имеет медленное развитие и большую продолжительность;
- высвобождаются не только из синапсов, но из гили и других структур;
- действие во времени не сопряжено с эффектом нейромедиатора и не обязательно инициируется нервными импульсами;
- мишенью нейромодуляторов могут быть не только постсинаптическая мембрана и мембранные рецепторы, ноидр. образования;
- действие осуществляется на разные участки нейронов, в т. ч и на внутриклеточном уровне.
В отличие от нейромедиатров, вызывающих кратковременные изменения синаптических процессов, нейропептиды оказывают более длительное моделирующее многоуровневое влияние на нейрональную возбудимость. По имеющимся данным, пептидные регуляторы, за счет своего экстрасинаптического высвобождения, помимо собственно синаптических процессов, могут осуществлять более широкие связи, модулируя поступление сенсорной информации на разных уровнях афферентных систем, изменять степень бодрствования, эффективность подкрепляющих систем, регулировать аффективные состояния и процессы обучения и консолидации памяти.
Учитывая, что данные многочисленных исследований связывают развитие зависимости отПАВ с изменениями в состоянии «эндорфинергической системы» (при этом эндогенные опиоиды действуют как анальгетики, оказывая моделирующее влияние на активность нейронных ансамблей, формируя механизмы «награды» и «подкрепления»), можно предположить, что по своей химической структуре ПАВ обладают способностью нейромодуляторов.
Исходя из вышеизложенных представлений, а также основываясь на стрессовой теории Г. Селье (1936), обоснованной выглядит предлагаемая нами патогенетическая модель формирования зависимости от ПАВ, состоящая из следующих последовательных этапов:
Первый этап, или «реакция тревоги», характеризуется первичной реакцией эндорфинной системы на введение психоактивной субстанции, сопровождающейся снижением эндогенных опиатов с целью поддержания состояния «опиодной достаточности» (баланс между синтезом, высвобождением, связыванием рецептором и обратным захватом нейромедиатора), т.е. снижение концентрации наркотика у органа-мишени. Данный этап учитывает как уровень физиологического, так и токсикоманического поведения, и сопровождается ощущениями психического и физического комфорта, с дальнейшим развитием психической зависимости.
Второй этап, или «реакция резистентности», характеризуется нарушением гомеостатического равновесия, что вызывает соответствующую адаптивную реакцию, направленную на восстановление гомеостаза путем повышения толерантности к ПАВ. На фоне «опиоидного дефицита» угнетается синтез, депонирование и высвобождение энкефалинов, в-эндорфина и других нейромеди- атров, что приводит к «голоданию» свободных постсинаптических рецепторов. Компенсаторные механизмы включают в себя, в частности, и подавление ферментов, контролирующих превращение дофамина в норадреналин (моноаминоксидазы, дофамин-в-гидрок- силазы). Накопление дофамина и «голодание» постсинаптических рецепторов приводит к развитию основных проявлений синдрома отмены (абстиненции), т.е. к формированию физической зависимости. Клинически этот этап сопровождается повышением дозы ПАВ и формированием «плато толерантности».
Таким образом, возникающие на фоне системного потребления ПАВ психические, физические расстройства и поведенческие реакции (направленные на поиск и потребление ПАВ), приводят к формированию «устойчивого патологического состояния», которое фиксируется в «матрице долгосрочной памяти» (Бехтерева Н.П., 1980). Аналогичный нейронный механизм присутствует при формировании «устойчивых детерминированных систем», описанных Г. Н. Крыжановским (1980).
Третий этап, или «реакция истощения», возникает в случаях длительного и массивного действия повреждающего агента (наркотизации), приводящего к неспецифической реакции организма на «стресс» (дистресс), путем активирования функциональной стресс-системы, а соответственно, и гипоталамо-гипофизар- но-адреналовой сети. Чрезмерно сильное стрессорное воздействие вызывает превращение этих эффектов из адаптивных в повреждающие, сопровождающиеся повреждением органов и тканей. Клинически эти состояния сопровождаются острыми психотическими расстройствами, судорожными синдромами и другими психическими, соматическими и неврологическими «осложнениями», вплоть до комы, связанными с охранительным торможением и возбуждением в ЦНС.
Четвертый этап, или «реакция стабилизации», зависит от скорости и эффективности изменений синтеза эндорфинов. Главную трудность в формировании качественных ремиссий создает механизм длительно сохраняющейся повышенной чувствительности постсинаптических рецепторов к действию морфиноподобных веществ, аналоги которых могут привести к запуску системы «награды» и возникновению рецидивов употребления ПАВ или возникновению резидуальных состояний. На данном этапе ведущее место принадлежит защитным реакциям, отнесенным к механизмам внешней регуляции, так называемые «стресс-лими- тирующие системы», которые способны ограничивать активность стресс-систем и чрезмерную стресс-реакцию на центральном и периферическом уровнях регуляции.
Таким образом, разработка и применение новых патогенетических методов терапии токсикоманий практически невозможно, без знания механизмов адаптивных стресс-реакций в ответ на действие физических факторов. В этих условиях стресс-система обеспечивает более полную мобилизацию функциональной системы, специфически ответственной за адаптацию к патогенному фактору. Иначе говоря, стресс-система является сложным регуляторным комплексом, помогающим координировать гомеостаз в обычных условиях, и играет ключевую роль в активации и координации всех изменений в организме, составляющих адаптивную реакцию на стрессоры. К основным центральным стресс-лимитирующим системам относятся ГАМК-ергическая и опиоидергическая системы, обладающие тормозным действием на нейроны головного и спинного мозга, ограничивая активность стресс-системы в целом. В этих механизмах особо следует подчеркнуть ингибиторное влияние ГАМК и агонистов бензодиазепиновых рецепторов, которое координирует эндокринные, метаболические и поведенческие реакции организма на стрессоры. Научно доказан факт совместной локализации стресс-гормона и опиоидных пептидов: катехоламинов и энкефалинов — в хромаффинных пузырьках медуллы надпочечников, вазопрессина и динорфина — в нейронах гипоталамуса, глюкокортикоидов и энкефалинов — в коре надпочечников (Пшеничникова М. Г., 2001).
На уровне локальной регуляции периферических нейроэндокринных структур, органов и тканей, патологическое действие стресс-системы ограничивают локальные стресс-лимитируюшие системы (т. е. системы простагландинов, аденозина, опийных пептидов и др.). Они угнетают высвобождение катехоламинов из нервных окончаний и надпочечников и действие этих моноаминов на постсинаптическом уровне, уменьшая тем самым активацию свободнорадикального окисления (СРО), ограничивая при этом чрезмерную стресс-реакцию и её повреждающее действие на органы и ткани.
Вышеуказанное действие стресс-лимитирующих систем путем центральной и локальной регуляции направлено на устранение патологического влияния сресс-систем, связанных со злоупотреблением ПАВ. Недостаточность функций стресс-лимитирующих систем приводит не только к нарушениям реакции организма на стрессоры, но и к психическим и соматическим расстройствам. Ведущая роль в процессе устойчивости защитных механизмов принадлежит антиоксидантным системам, состоящим из антиоксидантных ферментов (каталаза, супероксиддисмутаза и глутатионпероксидаза) и антиоксидантов витаминной группы — альфа-токоферола (вит. Е), витамина А, аскорбиновой кислоты (вит. С) и др.
В последнее время к стресс-лимитирующим системам относят систему генерации окиси азота, которая является универсальным фактором регуляции физиологических систем и, в том числе, генетического аппарата клеток. Помимо активного и широкого нейромодулирующего действия, оксид азота, обладая антиоксидантными свойствами, способен ограничивать повреждающее действие стресс-реакций путем прямого уменьшения стрессорной активности СРО, а также за счет увеличения активности антиоксидантных ферментов и экспрессии генов, кодирующих эти ферменты.
Предложенный подход к оценке патогенетических механизмов позволяет говорить о наличии общего звена или «стержневого» механизма развития зависимости при злоупотреблении самыми различными психоактивными веществами, единства их биологических механизмов. В пользу такого вывода свидетельствуют данные о том, что ацетальдегид (продукт окисления алкоголя), взаимодействуя с дофамином, может образовывать в организме сальсорлинол, а при взаимодействии с серотонином — метил-те- трагидро-в-карболин, вещества, имеющие определенное структурное сходство с морфином.
Предрасположенность к токсико-стрессорным повреждениям и устойчивость к ним определяются генетически и фенотипически обусловленными особенностями организма, с учетом уровня общего состояния здоровья на момент действия стрессора. Поэтому в процессе формирования индивидуального плана лечебно-реабилитационных мероприятий необходимо учитывать наличие пяти основных типов адаптивных и повреждающих эффектов стресс-реакций.
Первый тип реакции заключается в мобилизации функций органов и тканей путем активации наиболее древнего сигнального механизма стимуляции клетки, заключающегося в увеличении универсального мобилизатора функции — кальция в цитоплазме клетки, а также путем активации ключевых регуляторных ферментов — протеинкиназ. При длительном и массивном действии повреждающего агента (выраженной стресс-реакции) возрастающий избыток Са может приводить к токсическому повреждению органов и систем (дистресс).
Второй тип реакции состоит в том, что «стрессорные» гормоны (катехоламины, вазопрессин и др.) активируют липазы, фосфолипазы и увеличивают интенсивность СРО, что приводит к накапливанию в клетке и повышению свободных жирных кислот, фосфолипидов и продуктов СРО. Липотропный эффект активизирует белковый обмен организма, способствуя срочной адаптации к действию экзогенных факторов. В состоянии «дистресса» адаптивный липотроп- ный эффект (активация липаз, фосфолипаз и СРО, увеличение количества свободных жирных кислот) стресс-реакции превращается в повреждающий фактор.
Современные представления о роли жировой ткани в хрониоток- сикозе были рассмотрены на Международной научной конференции «Детоксикация человека» (Стокгольм, 1997), где были представлены современные экспертно-диагностические подходы к определению степени интоксикации организма, основанные на анализе нативного жирового пунктата, а также новые эффективные немедикаментозные методы детоксификации путем селективной элиминации наркотических веществ из жировой ткани. В основе этих методов эфферентной терапии лежат механизмы выведения из организма «заблокированных» липидов, вступивших в необратимые биохимические реакции с токсическими веществами, а также высвобождение и выведение последних из жировой ткани.
Третий тип реакции включает функциональную мобилизацию энергетических и структурных ресурсов организма, выражающуюся в увеличении в крови концентрации глюкозы, жирных кислот, аминокислот, а также в мобилизации функции кровообращения и дыхания. При дистрессе мобилизация ресурсов перестает быть адаптивным фактором и приводит к прогрессирующему истощению организма.
Четвертый тип реакции заключается в «рабочей гиперемии». При дистрессе адаптивный эффект увеличения кровотока превращается в ишемический компонент сопровождающийся нарушением и даже повреждением функций органов и систем за счет понижения содержания оксида азота (главный вазодилата-тор) в сосудистом русле, обуславливая стрессорные спазмы сосудов и гипертензивные состояния.
Пятый тип реакции — наиболее примитивным в эволюционном отношении эффектом стресс-реакции является «травматический шок». Обратимые фазы шока при прекращении действия повреждающего агента могут перейти в «устойчивое патологическое состояние» (Бехтерева Н.П., 1978), близкие к норме — дистрессу — эустрессу и наконец — выздоровлению. При невозможности поддержания организмом адаптивных реакций при шоке развиваются необратимые изменения, заканчивающиеся смертью
Эффективность адаптивной реакции на стрессоры и вероятность стрессорных повреждений, помимо интенсивности и длительности действия стрессора, в значительной мере определяются генетической составляющей стресс-системы, её исходной активностью и реактивностью. Нейробиологические механизмы стресс-систем имеют свое нейрофизиологическое отображение, в основе которого лежит дифференцированный межполушарный механизм структурно функциональной организации головного мозга. Об этом свидетельствуют современные представления о наличии биохимической асимметрии головного мозга, которая заключается в неодинаковом распределении нейромедиаторных и нейромодуляторных систем в правом и левом полушарии головного мозга (Вартанян Г. А., Клементьев Б. И., 1982; Carlson, Clik, 1989 и др.).
Данные многочисленных исследований указывают также на связь активности левого полушария с модуляцией деятельности катехоламинергической системы и более тесную связь с восходящей активирующей системой ствола головного мозга, а правого полушария — с модуляцией серотонинергической системы и более тесную связь с его диэнцефальными отделами (Брагина Н.Н., Доброхотова Т. А., 1976 и др.).
В этой связи следует отметить, что проблема функциональной межполушарной асимметрии и межполушарных отношений в процессе формирования «устойчивого патологического состояния» довольно широко привлекается для оценки различных психопатологических состояний. Теоретической основой концепции латеральной организации психопатологических реакций и ее латеральной терапии являются учение А. А. Ухтомского «О доминанте» (1950), представления Н.П. Бехтеревой (1980, 1982, 1987) об «устойчивом патологическом состоянии» и Г.Н. Крыжановского (1980, 1990, 2002) «о патологических детерминированных структурах», В. Л. Бианки (1989) «О доминанте межполушарных отношений».
В соответствии со взглядами Н. П. Бехтеревой, в основе ней- ропатологических симптомокомплексов лежит матрица патологической памяти, которая перестраивает деятельность иных структур, мобилизует условно-компенсаторные механизмы. В данном случае, защитная реакция организма на патологическое воздействие (психическое или физиологическое) осуществляется не путем восполнения пораженных звеньев из резервов мозга, а за счет формирования своего рода нового «гомеостаза» — устойчивого патологического состояния, нейробиологический механизм формирования которого описан выше. Так, образовавшаяся в результате патологического воздействия нейрофизиологическая система формирует оптимально возможную в условиях болезни адаптацию к среде (стресс-дистресс). Стабильность устойчивого патологического состояния поддерживается соответствующей матрицей долгосрочной памяти (доминанта), которая по своей сути является патогенетическим генератором соответствующей функциональной системы как в сторону нормализации функций к исходному состоянию в результате положительного эффекта терапии, так и в сторону вторичного устойчивого патологического состояния, еще более далекого от нормы.
Данная концепция определяет и основные направления терапевтически значимого возможного воздействия на данную патологическую систему, а именно:
- разрушение или угнетение пораженных структур мозга;
- активация возможностей мозга, дестабилизация устойчивого патологического состояния, адаптационная перестройка с использованием активированных резервов мозга;
- использование неспецифической защиты мозга, моделирование воздействий, используемых мозгом для защиты;
- разобщение патологических связей.
Определенным образом с указанными концепциями перекликается и теория Г. Н. Крыжановского «о детерминантных структурах» в патологии центральной нервной системы (ЦНС) и генераторных механизмах нейропатологических синдромов. Согласно этой теории, при повреждениях ЦНС, помимо структурно-функциональных дефектов, возникает такой интеграционный механизм, который формирует новые патологические системы из первично и вторично измененных образований ЦНС. На уровне межнейрональных отношений такой интеграцией являются агрегаты вышедшие из-под контроля гиперактивных нейронов, которые продуцируют усиленный, неконтролируемый поток импульсов, представляя собой генераторы патологически усиленного возбуждения сетевого типа.
На уровне межсистемных отношений тайой интеграцией является новая патодинамическая организация, состоящая из измененных отделов ЦНС, так называемая «патологическая система» (ПС). Ставшая гиперактивной под влиянием генератора, такая структура ЦНС играет роль патологической детерминанты, которая индуцирует образование ПС и при определенных условиях может определять характер её активности.
Исходя из теории «детерминантных структур», можно определить пять основных направлений терапевтической тактики:
- ликвидация патологической детерминанты;
- подавление патологической активности в целом;
- подавление промежуточных, передаточных звеньев;
- подавление эффекторных аппаратов;
- активация антисистем, подавляющих патологическую детерминанту.
Формирование и функционирование «детерминантных структур» («патологической системы возбуждения») связано с вовлечением в процесс конкретных локальных нейронных систем, что в нейрофизиологическом аспекте выражается в определенной их локализации или латерализации в головном мозге. Выделяют две основные нейродинамические характеристики распределения вовлеченных систем:
- вертикальная организация характеризуется вовлечением в «детерминированные патологические состояния» (ДПС) отдельных структур коры и подкорки большого мозга и мозгового ствола;
- горизонтально-латеральная (межполушарная) организация определяется участием в ДПС различных структур правого и левого полушарий, правой и левой частей подкорково-стволовых отделов.
Таким образом, поскольку формирование ДПС чаще всего происходит асимметрично, более верным термином, определяющим патологическую организацию нейронных процессов, следует считать такое понятие как «латерализованная детерминированная патологическая система (состояние)» (ЛДПС). Правомерность такого вывода базируется на многочисленных научных данных о функциональной неоднозначности вклада правого и левого полушарий головного мозга в обеспечение психической деятельности человека, наличие различных типов межполушарных сенсомоторных асимметрий и моделей межполушарных отношений головного мозга человека (Бианки В. Л., 1989).
В этой связи следует отметить, что в истории развития учения о функциональных взаимоотношениях левого и правого полушарий головного мозга — функциональной межполушарной асимметрии (ФМА) — условно выделяют три основных этапа. Первоначально левому «говорящему» полушарию приписывалась ведущая роль во всех психических процессах, а правому «немому» полушарию — способность контроля сенсорных и двигательных функций на левой половине тела. В процессе дальнейших изучений был накоплен обширный клинический и нейропсихологиче- ский материал, свидетельствующий об ответственности правого или левого полушарий в обеспечении определенных функций. На основании полученных данных возникла теория функциональной специализации полушарий головного мозга.
Предполагалось, что в нейропсихологическом аспекте левое полушарие обеспечивает ориентировку в окружающей обстановке, базирующуюся на обобщении, классификации объектов на основе понятий, связанных с речью, на логическом осмыслении явлений. В свою очередь правое полушарие, на основе мгновенного чувственного анализа конкретных индивидуальных признаков объекта и сложных сигналов, обеспечивает формирование обобщающего образа. Иными словами, в левом полушарии сконцентрированы механизмы конкретно-логического мышления, а в правом — механизмы абстрактного.
Однако в дальнейших научных работах, в том числе, в исследованиях на людях с расщепленным мозгом, было доказано, что ФМА свидетельствует только о преимущественной и только относительной специализации полушарий головного мозга. Механизм специализации проявляется функциональной активностью левого или правого полушарий головного мозга в осуществлении определенных видов психической деятельности, с учетом индивидуального профиля сенсомоторных и других асимметрий головного мозга индивида.
Гипотеза о латерализованной детерминированной патологической системы при токсикоманиях подтверждается целым рядом научных работ, указывающих, что в основе развития психической и физической зависимости от наркотиков и этанола лежит перестройка в системе биогенных аминов, особенно катехоламинов. Имеющиеся литературные данные подтверждают связь активности левого полушария с модуляцией катехоламинергической системы и более тесную связь с восходящей активирующей системой ствола, а правого полушария — с модуляцией серотонинергической системы и более тесную связь с диэнцефальными отделами мозга (Филипычева Н.А., Куклина А. С., 1982; Симерницкая Э. Г., Поляков В.М., Московучите Л.И., 1986 и др.).
В последние годы исследования в этом направлении интегрированы на концептуальном уровне в представлениях о биохимической асимметрии мозга, которая заключается в неодинаковом распределении нейромедиаторных и нейро-модуляторных систем в правом и левом полушариях (Вартанян Г. А., Клементьев Б. И., 1982; Егоров А.Ю. идр.). Результаты изучения нейрохимических асимметрий головного мозга позволили выявить преимущественную тропность большинства нейрохимических препаратов к структурам правого или левого полушарий, обуславливая в процессе формирования психотропных эффектов соответствующую модификацию их доминантно-субдоминантных отношений (Свидерская Н.Е., Се- лицкий Г.В., 1986; Педак А.А., 2004; Carr Y., Wale J., 1988).
О выраженной дисфункции правого полушария у больных алкоголизмом и опийной наркомании отчетливо свидетельствуют результаты работ по электрофизиологическому исследованию поздних положительных компонентов вызванного потенциала коры мозга человека, и в частности— «ассоциативного коркового потенциала», или «волна Р300». (Арзуманов Ю. Л., 1999). По мнению многих авторов, это исследование является наиболее объективным для оценки показателя функционального состояния головного мозга на фоне воздействия на организм интоксикации алкоголем, наркотиками и другими ПАВ. В связи с тем, что латентный период вызванного потенциала составляет около 300 мс (250-300 мс), он и получил на Украине и России название «волна РЗОО», а за рубежом— «ERP— event related potencial». Волна РЗОО изменяется в соответствии со значимостью раздражителя и состоянием функций головного мозга, ответственных за мотивационную сферу, мыслительные процессы, способность человека выделять существенные признаки предметов и явлений, уровень критичности мышления.
На основании вышеизложенных представлений по проблеме функциональных межполушарных отношений головного мозга, а также результатов изучения показателей функциональных межполушарных асимметрий больных токсикоманиями, с учетом их клинических и нейрофизиологических показателей в процессе
терапии методами «ФИЛАТ», была предложена гипотеза о наличии «правополушарно детерминированной патологической системы» (ПДПС) при алкоголизме, опийной и эфедроновой зависимости, и «левополушарно детерминированной патологической системы» (ЛПДПС) при зависимости от каннабиоидов (Чуприков А.П., Пе- дак А. А., Линев А. Н., 2003).
Таким образом, приведенные выше представления о возможных патогенетических механизмах формирования зависимости от ПАВ, позволяют более активно разрабатывать и внедрять индивидуальные лечебно-реабилитационные программы с учетом профиля функциональной межполушарной асимметрии пациентов, химической структуры и механизма действия ПАВ, а также структуры ведущего клинического синдрома.