Описанный выше этап дифференцировки клеток характеризуется тем, что в организме появляется большое количество Т- и В-лимфо- цитов, которые с помощью своих антигенраспознающих рецепторов (ТАГРР и ВАГРР) обладают способностью распознавать как собственные (self, ауто), так и чужие (non-self, алло) антигены. Это потенциально опасно, поскольку ауто-реактивные Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантности и развития аутоиммунных заболеваний. Поэтому очередной этап развития иммунной системы состоит в том, чтобы среди большого пула Т- и В-лимфоцитов отобрать (селекционировать) такие, которые бы не реагировали с собственными антигенами, но при этом сохраняли способность различать чужеродные антигены. Итак, третий этап антигеннезависимой дифференцировки лимфоидных клеток — развитие (индукция) толерантности (ареактивности, терпимости) по отношению к аутоантигенам.
Первичная функция ТАГРР на тимоцитах и ВАГРР на предшественниках В-лимфоцитов заключается в том, что с их помощью передается сигнал, который приводит к отбору (селекции) лимфоидных клеток, реагирующих на ауто-АГ.
Вторичная функция ТАГРР и ВАГРР— участие в иммунном ответе на этапе распознавания чужеродных антигенов.
Различают три пути отбора (селекции) лимфоидных клеток.

1. Разрушение (делеция) аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, обладающих высокой авидностью (сродством) к ауто-АГ, — негативная селекция; происходит в центральных органах иммунитета.
2. Индукция (установление) анергии аутореактивных лимфоидных клеток. Этот путь селекции реализуется нд периферии, лимфоциты при этом не погибают вследствие их невысокой авидности по отношению к ауто-АГ. Такая форма негативной селекции резервирует Т- и В-клетки в состоянии иммунологической толерантности (неотвечаемости), но при этом очень часто они сохраняют на своей поверхности аутореагирующие рецепторы.

Поскольку этот период является периодом формирования толерантности иммунной системы, то можно достичь толерантности к чужеродным антигенам, если в этот период искуственно ввести их в организм.

3. Позитивная селекция; состоит в том, что в тимусе и костном мозге контакт незрелых тимоцитов и пре-В-лимфоцитов с ауто-АГ индуцирует созревание Т- и В-лимфоцитов, но поскольку сигнал клеток получается недостаточным из-за низкой авидности, то пролиферация клеток не наступает, а значит не происходит и развитие иммунного ответа.

Рассматривается также еще один — четвертый механизм толерантности за счет формирования на периферии активной супрессии в результате усиления функции Т-супрессоров либо дисбаланса Т-хелпе- ров 1-го и 2-го типов, о чем речь будет идти ниже.
Как уже упоминалось, сохранившиеся в организме аутореактивные Т- и В-лимфоциты при определенных обстоятельствах могут стать причиной срыва толерантности и развития аутоиммунного заболевания.
На этапе индукции толерантности в вилочковой железе из тимоцитов, которые несут два дифференцировочных антигена CD4 и CD8 и являются, так называемыми CD4+CD8+ клетками, образуются субпопуляции Т-лимфоцитов: Т-хелперы (CD4+CD8- клетки) и Т-килле- ры/супрессоры (CD4-CD8+ клетки).
На этом заканчивается период антигеннезависимой дифференци- ровки Т- и В-лимфоцитов, они покидают вилочковую железу и костный мозг и расселяются в Т- и В-зонах (соответственно) периферических органов' иммунной системы. Расселяющиеся лимфоциты называются зрелыми покоящимися клетками, готовыми к иммунному ответу. Все они находятся в G(0) фазе клеточного цикла.
Следует помнить, что Т- и В-клетки на своей поверхности экспрессируют антигенраспознающие рецепторы, которые способны распознать только один антиген (точнее, одну детерминанту (эпитоп)).
* * *
Таким образом, специальными органами, где происходит диффе- ренцировка гемопоэтических стволовых клеток, служат: для Т-лим- фоцитов — тимус, для В-лимфоцитов — в эмбриональном периоде — печень, во взрослом организме — костный мозг.
Различают следующие основные этапы развития и дифференциров- ки Т- и В-лимфоцитов.
Первый этап — продуцирование большого числа Т- и В-лимфо- цитов, обладающих специфичностью к различным антигенам (в том числе и к антигенам собственного организма). Этот этап имеет две важные стадии:
1. Стадию раннего предшественника, когда на поверхности будущего В-лимфоцита появляется суррогатная L-цепь иммуноглобулина, а на поверхности будущего Т-лимфоцита — ГП-33 (один из элементов ТАГРР);
2. Стадию незрелого предшественника, когда на В-лимфоцитах появляется молекула иммуноглобулина или ВГРАР, а на поверхности Т-лимфоцита — ТАГРР с альфа-, бета- или гамма-, дельта-цепями.
Второй этап — элиминация из громадного количества зрелых предшественников тех клеток, которые являются реактивными по отношению к собственным антигенам. В результате такого "обучения" иммунной системы развивается состояние толерантности.
Третий этап —дозревание оставшихся лимфоидных клеток и превращение их в зрелые покоящиеся Т- и В-лимфоциты, способные реагировать на чужеродные антигены.
Далее более подробно рассматриваются морфологические и функциональные свойства двух основных популяций лимфоцитов, реализующих приобретенный (специфический) иммунитет.