Стволовая гемопоэтическая клетка, мигрирующая в тдемус, превращается (дифференцируется) под влиянием тимического микроокружения в Т-лимфоцит. Цель дифференцировки: 1) обучить распознаванию чужеродного материала, попавшего в организм, и его разрушению (т. е. осуществлению киллинг-эффекта); 2) создать толерантность по отношению к собственным (self) антигенам. Тимус играет главную роль в этих процессах, поскольку является тем органом, где происходит ан- тигеннезависимая дифференцировка Т-клеток и создание (генерирование) чрезвычайно разнообразного набора (репертуара) антиген-рас - познающих Т-клеточных рецепторов.
Вначале стволовая гемопоэтическая клетка попадает в корковую зону тимуса и превращается в ранний предшественник Т-лимфоцити. Фенотип этой клетки следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3+ CD4-, CD8-, т. е. характеризуется наличием Т-клеточного распознающего рецептора, в составе которого имеются альфа- и бета-цепи, CD3 структура, но отсутствуют молекулы CD4 и CD8.
Далее, здесь же в корковой зоне тимуса, под влиянием тимического микроокружения, гормонов тимуса и, особенно, ИЛ-7 ранний предшественник Т-лимфоцита превращается в незрелый Т-лимфоцит, фенотип которого следующий: ТАГРР-альфа, бета +, CD3 + , CD4+, CD8 + . Набор таких мембранных структур говорит о том, что данная клетка способна: 1) распознать любой антиген с помощью ТАГРР-альфа, бета; 2) после распознавания передать сигнал внутрь клетки для ее активации с помощью CD3 структуры; 3) превратиться как в CD4+ (хелпер), так и в CD8+ (киллер) клетки при развитии эффекторного звена иммунного ответа.
На следующем этапе дифференцировки незрелый предшественник Т-лимфоцита переходит в мозговое вещество тимуса, где завершается тимический этап созревания. При этом происходят два важнейших события: 1) индуцируется толерантность к аутоантигенам; таким образом минимизируется возможность развития аутоиммунного заболевания; 2) происходит разделение Т-лимфоцитов на две субпопуляции: CD4+CD8- (хелперы) и CD4-CD8+ (киллеры) (не нужно забывать, что на их мембране сохраняются молекулы ТАГРР-альфа, бета и CD3). Этот этап также реализуется при важном участии ИЛ-7.
Покидая тимус, зрелые покоящиеся Т-лимфоциты, которые находятся в G(O) стадии клеточного цикла, расселяются в Т-зоны периферических лимфоидных органов. Такие Т-лимфоциты характеризуется следующими свойствами: 1) способностью распознавать чужеродные антигены, которые презентируются ему в виде пептида с помощью молекул ГКГ класса I и класса II, и развивать эфферентную часть иммунного ответа; 2) неспособностью распознавать большинство аутологичных антигенов, как в растворимой форме, так и в виде молекул на мембране клеток. Это главное препятствие на пути к развитию аутоиммунного ответа.
Часть Т-лимфоцитов, покидающих тимус, все же способна распознавать аутоантигены, однако такие Т-лимфоциты (и В-лимфоциты) либо подвергаются делеции (разрушению) в периферических органах, либо находятся в состоянии анергии (неспособности к активации и реализации эфферентной части иммунного ответа).
Т-Лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) представлены тремя субпопуляциями: т. н. нулевыми Т-хелперами (ТхО), которые дифференцируются в Т-хелперы 1-го типа (Тх1) и 2-го типа (Тх2). В этой дифференцировке основную роль играют ИЛ-12, ИЛ-2, гамма-интерферон, ИЛ-10, ИЛ-4, ИЛ-5.
Т-Лимфоцит-хелпер (CD4+ клетка) участвует в распознавании антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса II. В этом случае для активации Т-лимфоцита необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал. Он . воспринимается специальной молекулой — CD28-, имеющейся на поверхности Т-хелпе- ра. Для передачи костимуляционного сигнала также есть специальная молекула — CD80, расположенная на мембране АПК. Если GD4+ Т- лимфоцит не получает костимуляционного сигнала, то наступает либо анергия Т-клетки, либо ее апоптоз (программированная смерть). Следует учитывать, что некоторые цитотоксические Т-лимфоциты также имеют на мембране молекулу CD4.
Т-Лимфоциты-киллеры (CD8+ клетки) участвуют в распознавании антигенного пептида, который презентируется с помощью молекул ГКГ класса I. В альфа-3-домене ГКГ класса I имеется специальное место (сайт) для связывания с молекулой CD8. Цитоплазматическая часть молекулы CD8 связана с тирозинкиназой (р56 (lck)). Связывание молекулы CD8, имеющейся на распознающей CD8+ клетке, является дополнительным, костимуляционным, сигналом, приводящим к активации CD8+ Т-клеток и превращению (дифференцировке) в цитотоксический Т-лимфоцит. Следует помнить, что основным активационным сигналом в любом Т-клеточном распознавании является контакт между ТАГРР и пептидом.
Как уже упоминалось, при взаимодействии CD4+ клетки и молекул ГКГ класса II АПК необходим дополнительный, костимуляционный, сигнал, который реализуется взаимодействием молекул CD28 (Т-клетка) и CD80 (АПК). При этом происходит взаимодействие еще нескольких адгезивных молекул, которые усиливают активацию клеток: 1) ICAM-1 (АПК) и LFA-1 (Т-клетка), в результате чего усиливается продукция ИЛ-1, гамма-интерферона и ОНФ; 2) LFA-3 (АПК) и CD2 (Т-клетка). CD2 известен как рецептор к эритроцитам барана, наличие которого на мембране Т-лимфоцита используется для постановки метода розеткообразования и подсчета, таким образом, количества Т-лимфоцитов. Его связывание с LFA-3 играет вспомогательную роль для реализации функций при связывании пары молекул LFA-1/ICAM-1.