Принципы лекарственной терапии аллергических заболеваний
В основу современной терапии аллергических заболеваний положено воздействие на главные звенья патогенеза, связанные с реализацией аллергических реакций (но не с предшествующим этапом сенсибилизации). Основные группы препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 4.13. Главные антиаллергические средства — антигистаминовые препараты, действующие на Н1-рецепторы (основной тип рецепторов, через которые реализуется действие гистамина). Поскольку контроль за многими аллергическими реакциями, особенно реакцией гладкой мускулатуры, осуществляется с участием вегетативной нервной реагуляции, для лечения бронхиальной астмы применяют также агонисты в2-адренорецепторов и блокаторы мускариновых холинергических рецепторов. Сходный эффект оказывает теофиллин (ингибитор фосфодиэстеразы цАМФ), повышающий, подобно р2-агонистам, уровень внутриклеточного цАМФ. Особую группу образуют антагонисты лейкотриенов — важнейшей группы медиаторов реакции гладкой мускулаторы бронхов. Используют также лекарственные вещества, подавляющие высвобождение аллергических медиаторов из тучных клеток. Широко применяют глюкокортикоиды, которые обладают противовоспалительным действием, подавляют синтез гистамина и повышают уровень внутриклеточного цАМФ. В связи с отрицательными последствиями системного использовнаия глюкокортикоидов в настоящее время более широкое применение получили локальные пути воздействия этими гормонами (в виде спреев, мазей и т.д.).
Благодаря созданию широкого и разнообразного набора противоаллергических лекарственных средств удается контролировать течение даже очень тяжелых аллергических процессов (например, бронхиальной астмы). Однако эти средства, действующие на стадии реализации аллергических эффектов, не способны устранить глубинные причины патологического процесса, обусловленные особенностями их иммунологической основы.
Таблица 4.13. Принципы лекарственной терапии аллергических заболеваний и применяемые препараты

Группы препаратов
Принцип действия
Препараты

Антигистаминовые
Блокируют Нгрецепторы гладких мышц. Расслабляют гладкие мышцы бронхов
Первое поколение (обладают седативным эффектом, подавляют активность вегетативной нервной системы) — дифенгид- рамин, хлоропирамин, диметинден.
Второе поколение (лишены указанных выше эффектов) — фек- софенадин, лоратадин, цетиризин, эбастин, левоцетризин

Агонисты
Р2-адренорецепторов
Связываются с Р2-адренорецеп- торами. Расслабляют гладкую мускулатуру бронхов
Короткодействующие (для снятия спазма) — сальбутамол, феноте- рол .
Пролонгированного действия (для профилактики) — салмете- рол, формотерол

Антагонисты
мускарина
Блокируют мускариновые холи- нергичекие рецепторы
Ипраттропина бромид

Антагонисты
лейкотриенов
Подавляют синтез лейкотрие- нов и их действие на рецепторы. Расслабляют гладкую мускулатуру бронхов
Ингибиторы 5-липок- сигеназы — зилеутон, блокаторы рецепторов лейкотриенов — зафир- лукаст, монтелукаст

Метилксантины
Повышение уровня цАМФ за счет подавления активности фосфо- диэстеразы. Бронходилатация
Теофиллин

Глюкокортикоиды
Подавляют образование гистамина, усиливают образование цАМФ. Подавляют воспаление
Беклометазон, буде- сонид, дексаметазон, флутиказон, мометазон

Блокаторы высвобождения медиаторов
Блокируют выброс медиаторов тучными клетками
Кромолин , недокро- мил

Принципы специфического лечения и биотерапии аллергических заболеваний (табл. 4.14)
Наиболее радикальный подход к предупреждению развития аллергических реакций — аллергенспецифическая иммунотерапия, основанная на десенсибилизации пациентов. Впервые она была использована в 1911 г. Ее суть состоит в повторном введении (обычно подкожном) постепенно возрастающих доз аллергена, к которому организм сенсибилизирован. Клинический успех иммунотерапии проявляется в ослаблении аллергологической симптоматики и сезонного подъема уровня аллергенспецифических IgE-антител. Лабораторные показатели эффективности десенсибилизации: ослабление реактивности пациента в аллергических тестах (включая кожный прик-тест), повышение титра специфических IgG-антител в сыворотке крови (в этом случае они выполняют функцию блокирующих антител), а также IgG- и IgA-антител в слюне; характерная динамика аллергенспецифических IgE-антител — сначала подъем их концентрации в течение нескольких месяцев, затем — прогрессирующее снижение. В тканях уменьшается содержание тучных клеток. Ослабевает аллергенспецифическая пролиферация Т-клеток in vitro, содержание ^2-цитоки- нов в сыворотке крови и тканях, и Th1-цитокинов в крови. Повышается содержание регуляторных T-клеток и концентрация IL-10. При успехе специфической иммунотерапии достигается длительный клинический эффект, однако полного излечения не происходит, что диктует необходимость повторения курсов лечения. К достоинствам метода относят приостановку прогрессирования аллергических процессов и расширения спектра аллергенов, а также снижение дозы фармакологических препаратов, применяемых больными. Описаны осложнения специфической иммунотерапии вплоть до летального исхода в результате анафилактического шока. Тяжелые осложнения достаточно редки и обычно связаны с нарушением схемы лечения.
Таблица 4.14. Принципы биотерапии аллергических заболеваний

Группы препаратов
Ожидаемый эффект
Принцип действия

Аллергены
Десенсибилизация. Нормализация синтеза IgE
Специфическая десенсибилизация. Подавление стнтеза IgE

Аллерговакцины (конъюгаты аллергенов с иммуномодуляторами)
Нормализация баланса Th1/Th2
Специфическая десенсибилизация. Нормализация баланса Th1/Th2

Моноклональные антитела к IL-4, IL-13, СD154, растворимые рецепторы, регуляторные клетки и их продукты (IL-10, TGFP)
Подавление активности ^2-клеток
Подавление ^2-клеток и проаллергических цитокинов

Антитела к TNFa
Подавление воспаления, обусловленного TNFa
Связывание TNFa, сек- ретируемого аллергическими ^2-клетками

Антитела к IgE
Снижение концентрации IgE
Связывание свободного IgE. Подавление его синтеза

Моноклональные антитела к рецепторам для IgE
Подавление активности тучных клеток
БлокадаIgE-рецепоров

Моноклональные антитела к IL-5, IL-5R, CCR3
Подавление активности эозинофилов
Блокада эозинофилов и их продуктов

Механизмы проявления положительного эффекта не установлены. Определеная роль при этом принадлежит переключению ^2-типа иммунного ответа на ТЫ-тип. Однако более обосновано предположение об активации регуляторных Т-клеток, сдерживающих как Th2-, так и Thl-ответ на аллергены. Получены данные о повышении числа и активности естественных регуляторных Т-клеток при успешной иммунотерапии гиперчувствительности к белкам коровьего молока, клещевым аллергенам и некоторым (не всем испытанным) аллергенам пыльцы. Механизм активации регуляторных Т-клеток при специфиеской иммунотерапии не установлен. В настоящее время разрабатывают подходы для усиления эффективности аллергенспецифической иммунотерапии на основе модификации вводимого аллергена или добавления к нему агентов, способствующих переключению на ТЫ-ответ или повышению активности регуляторных T-клеток. Такие препараты рассматривают как вариант аллерговакцин (см. раздел 4.8.3.3).
В настоящее время разрабатывают новые направления биотерапии аллергических заболеваний. Большинство из них основано на использовании средств связывания или инактивации эффекторных факторов аллергии. Использование с этой целью моноклональных антител к IL-4 и IL-13 дало ограниченные результаты, не соответствующие ожидаемым. Несколько более эффективны, но все-таки не оптимальны препараты на основе растворимых рецепторов для IL-4, моноклональных антител к IL-5 и его рецептору. Испытывают эффективность моноклональных антител к IgE и FceRI. Пока наилучший результат был получен при применении моноклональных антител к TNFa.