Причины нарушения аутотолерантности
К развитию аутоиммунной патологии может привести нарушение любого из процессов, обеспечивающих неотвечаемость на собственные антигены: элиминации клонов аутоспецифических лимфоцитов в процессе их развития, периферической анергии выживших аутоспецифических клонов, снижение активности регуляторных Т-клеток, а также возрастание уровня антигенов, концентрация которых исходно была ниже уровня, необходимого для распознавания иммунной системой (табл. 4.7, рис. 4.20).
Таблица 4.7. Основные формы аутоиммунных заболеваний

Преобладающий тип иммунных механизмов	Органоспецифические заболевания	Системные заболевания
Цитотоксический Т-клеточный	Инсулинзависимый сахарный диабет, язвенный колит	Нет
Клеточный (таП/ГЫ-зависимый)	Тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, вульгарная пузырчатка, первичный билиарный цирроз	Ревматоидный артрит
Гуморальный (^2-зави- симый), связанный с аутоантителами	Тяжелая миастения, токсический зоб (базедова болезнь), аутоиммунная гемолитическая и пернициозная анемии, идиопатическая тромбоцитопе- ническая пурпура	Системная красная волчанка, системная склеродермия
Смешанный или точно не установленный тип	Микседема, симпатическая офтальмия	Синдром Шегрена, дерматомиозит

Нарушение процессов отрицательной селекции, повышающее выживаемость аутоспецифических клонов
Хотя этот механизм индукции аутотолерантности традиционно считают базовым, существуют многочисленные свидетельства «проскальзывания» аутоспецифических клонов, в особенности Т-лимфоцитов, в периферический отдел иммунной системы. Это может произойти случайно (развивающийся лимфоцит не встречает дендритную или эпителиальную клетку, несущую аутоантиген, при встрече он не получает летальный сигнал в результате дефекта иммунного синапса и т.д.) или в результате отсутствия конкретного аутоантигена в центральном лимфоидном органе. Несмотря на реальную возможность такого «ускользания», активность этих клеток

Рис. 4.20. Механизмы индукции аутоиммунных процессов. Приведены наиболее изученные варианты возникновения аутоиммунных процессов: а — повреждение барьеров; б — экстраординарная экспрессия костимулирующих молекул; в — модификация аутоантигена; г — антигенная мимикрия
подавляется другими механизмами сохранения аутотолерантности и лимфоциты, избегнувшие при дифференцировке отрицательной селекции, редко служат основой аутоиммунной патологии.
Положение меняется при глубоких, генетически детерминированных нарушениях процесса отрицательной селекции. Наиболее яркий пример таких нарушений — патология, вызываемая мутацией гена AIRE, ответственного за эктопическую экспрессию в тимусе органоспецифических антигенов

Рис. 4.21. Аутоиммунные процессы, вызванные мутацией гена AIRE. При мутации гена AIRE в периферический отдел иммунной системы поступает значительное количество клонов Т-клеток, способных распознавать органоспецифические антигены нелимфоидных органов и при дополнительных условиях (воспаление и т.д.) повреждать клетки, на которых они экспрессированы
(см. раздел 3.2.3.4). Поскольку при этом в тимусе отсутствует «представительство» периферических тканей в виде специфичных для них антигенов, элиминации клонов тимоцитов, несущих TCR, специфичный к этим антигенам, не происходит. Это служит основой развития APECED (Autoimmune polyendo- crinopathy, candidiasis, ectodermal dystrophy) — полиспецифического аутоиммунного процесса с преимущественным поражением эндокринных желез и дистрофией органов эктодемального происхождения (рис. 4.21). Эта патология, детально изученная на мышах, описана и у человека (см. раздел 4.7.1.5).
Другой пример нарушений элиминации, затрагивающих не только ее центральный, но и периферический (гибель анергических клеток) механизмы — последствия различных мутаций, приводящих к выпадению элементов сигнальных путей, ответственных за индукцию апоптоза. Чаще всего эти мутации затрагивают ген Fas (CD95), несколько реже — ген FasL, еще реже — гены внутриклеточных молекул, передающих сигналы от Fas, а также гены каспазы 8 и каспазы 10. У мышей подобные нарушения изучены на примере мутаций lpr (мутация Fas) и gld (мутация FasL) (рис. 4.22). Эти мутации четко проявляются на фоне генетического окружения мышей

Рис. 4.22. Последствия мутации генов, контролирующих факторы рецепторного апоптоза. Мутации генов Fas, FasL, а также ряда сигнальных молекул и каспаз приводят к сходным результатам, состоящих в усилении лимфопролиферации и активации аутоспецифических клонов лимфоцитов
линии MRL. Фенотипические проявления этих мутации одинаковы. Они находят отражение в обозначениях мутаций: lpr — от lymphoproloferation (лимфопролиферация) и gld — от generalized lymphoproliferative disease (генерализованное лимфопролиферативное заболевание). Действительно, клиническая картина заболеваний мышей, обусловленных этими мутациями, состоит в доброкачественной (неопухолевой) гиперпролиферации, особенно сильно затрагивающей кишечник и печень, в сочетании с волчаночным нефротическим синдром. У мышей выявляют разнообразные аутоантитела и клоны активированных Т-лимфоцитов. Не вполне ясна природа Т-клеток фенотипа CD3+ CD4- CD8- В220+ (т.е. Т-клеток, лишенных корецепторов, но несущих маркер В-лимфоцитов — В220), накапливающихся преимущественно в печени. У человека эквивалент этих синдромов — Х-сцепленный лимфопролиферативный синдром (см. раздел 4.7.1.5).
Нарушение периферической аутотолерантности
Естественные мутации, обусловливающие развитие аутоиммунной патологии на основе нарушения анергии аутоспецифических лимфоцитов в периферическом звене аутотолерантности, не описаны. В то же время некоторые манипуляции на уровне генов позволяют спровоцировать этот тип нарушений в эксперименте на животных. Наиболее прямой подход — органоспецифическая трансфекция генов MHC-II совместно с генами ко- стимулирующих молекул (например, CD80) в клетки эндокринных органов (в типичном варианте — в в-клетки поджелудочной железы). Следствие этой трансфекции — индукция аутоиммунного поражения этих клеток. В данном случае создают ситуацию, при которой клетки, не относящиеся к иммунной системе (в приведенном примере — панкреатические островковые р-клетки), приобретают свойства АПК и презентируют собственный антиген CD8+ Т-лимфоцитам соответствующих аутоспецифических клонов. В результате вместо анергии, формируемой в отсутствие костимуляции, развивается полноценный цитотоксичекий иммунный ответ, что приводит к разрушению р-клеток-мишеней.
Вероятно, аналогичная ситуация складывается на фоне воспаления органов. В условиях выработки провоспалительных цитокинов, особенно IFNy, происходит эктопическая индукция экспрессии MHC-II и костиму- лирующих молекул с воспроизведением вышеописанной ситуации. Есть основания предполагать, что этот вариант, связанный с эктопической экспрессией костимулирующих молекул, является самым распространенным механизмом развития органоспецифических аутоиммунных процессов.
К этому типу иммунопатогенеза следует отнести поражения, свойственные аутоиммунным процессам, индуцируемым экспериментально путем иммунизации животных органоспецифическими антигенами в полном адъюванте Фрейнда. Адъювант создает условия для активации АПК, обеспечивающих эффективную презентацию этих антигенов (которые до того иммунная система «не замечала», иногда в результате их изоляции). Иммунизация аутоантигенами в полном адъюванте Фрейнда служит основным подходом для индукции экспериментальных аутоиммунных процессов. Так вызывают развитие аутоиммунного энцефаломиелита (для иммунизации обычно используют основной белок миелина), аутоиммунного тиреоидита (иммунизируют тиреоглобулином), сахарного диабета I типа, ревматоидного артрита и т.д.
К варианту аутоиммунных процессов, обусловленных нарушением аутотолерантности в периферическом отделе иммунной системы, можно отнести несколько вариантов аутоиммунной патологии, в основе которых лежит неадаптивное формирование клеток памяти. Известно, что стимуляция клеток памяти происходит по «облегченному» варианту и, по сравнению с активацией наивных лимфоцитов, меньше зависит от костимуляции. В качестве АПК в этом случае могут выступать не только профессиональные АПК, но и любые другие клетки, в том числе эпителиальные или эндотелиальные.
Неадаптивное формирование клеток памяти может осуществляться при поликлональной стимуляции лимфоцитов, особенно Т-клеток. При действии неспецифических мутагенов бактериального происхождения (бактериальных эндотоксинов и т.д.), а также суперантигенов (экзотоксинов, вирусных суперантигенов) происходят активация и пролиферация клеток, принадлежащих к различным клонам — при действии суперантигенов это исключительно Т-лимфоциты. Среди стимулированных могут оказаться клоны, специфичные к аутоантигенам. Как и при любой активации лимфоцитов, при поликлональной стимуляции определенная часть лимфоци-

Рис. 4.23. Гомеостатическая пролиферация Т-лимфоцитов как основа развития аутоимммунных процессов. Механизмы развития аутоиммунных процессов под влиянием гомеостатической пролиферации до конца не выяснены. Вероятно, основную роль играет изменение путей рециркуляции Т-лимфоцитов, в результате чего аутоспецифические клетки могут контактировать с клетками-мишенями. Важную роль играет нарушение баланса субпопуляций и, возможно, клонов Т-лимфоцитов, приводящее к дефициту регуляторных Т-клеток
тов дифференцируется в клетки памяти. Рестимуляция таких клонов под влиянием презентации им аутоантигенов происходит значительно легче, чем наивных Т-клеток. Среди отвечающих клонов могут быть клоны «молчащих» аутоспецифических клеток, приобретшие свойства эффекторных клеток и способные вызвать повреждение собственных тканей.
Сходный механизм лежит в основе аутоиммунных процессов, сопровождающих регенерацию лимфоидной ткани (рис. 4.23). При регенерации Т-лимфоцитов, опосредованной гомеостатической пролиферацией (см. раздел 3.4.2.6), формирующиеся клетки отличаются от наивных Т-лимфоцитов — они приобретают свойства клеток памяти, в том числе способность мигрировать в нелимфоидные органы. Фактически это вариант поликлональной реакции лимфоцитов без активации, но с формированием клеток памяти. Как и в предыдущем варианте, среди таких «суррогатных» Т-клеток памяти могут оказаться аутоспецифические клетки, инициирующие аутоиммунный процесс. Развитию аутоиммунных процессов в данной ситуации способствует отставание регенерации регуляторных Т-клеток от предшественников эффекторных Т-клеток. Факт повышения частоты аутоиммунных процессов после действия ионизирующей радиации давно известен.
Недостаточность регуляторных Т-клеток
Этот вариант иммунопатогенеза аутоиммунных процессов можно четко смоделировать мутациями, обусловливающими дефекты развития естественных регуляторных Т-клеток. Чаще всего эти мутации затрагивают ген FOXP3 (рис. 4.24). У мышей известна мутация sc (scurfy), фенотипически

Рис. 4.24. Аутоиммунные процессы, вызванные мутацией гена FOXP3. Дефицит регуляторных Т-лимфоцитов, вызванный мутацией гена дифференцировочного фактора FOXP3, и у мышей, и у человека приводит к фатальному развитию полиспецифических аутоиммунных процессов
проявляющаяся полиспецифическими аутоиммунными поражениями эндокринных органов, кишечника и других органов. У человека описана рецессивная мутация этого гена, сцепленная с Х-хромосомой, вызывающая сцепленный с Х-хромосомой синдром дисрегуляции иммунитета, полиэндокринопатии, энтеропатии — IPEX-синдром (Immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome) (см. раздел 4.7.1.5).
Фенотипически сходно проявляются мутации, затрагивающие гены, которые кодируют целый ряд факторов, относящихся к иммунорегуляции. Подобные изменения наблюдают при мутации или искусственном выключении генов IL-2 (необходим для развития регуляторных T-клеток), а- и P-цепей его рецептора, а также TGFp (этот цитокин индуцирует образование регуляторных T-клеток на периферии; он же выделяется адаптивными регуляторными Т-клетками), CTLA-4 и PD-1 (мембранные молекулы регуляторных T-лимфоцитов, участвующие в реализации их функций). Во всех случаях патогенез поражения состоит в ослаблении функции регуляторных Т-клеток различной природы.
Преодоление игнорирования антигенов и нарушение их изоляции
Давно установлено, что нарушение барьеров, изолирующих иммунологически привилегированные органы от иммунной системы, приводит к их аутоиммунному поражению. Классический пример такой патологии — симпатическая офтальмия: воспаление, развивающееся в одном глазу, обычно вследствие травмы, имеет аутоиммунную компоненту, которая вызывает поражение другого, нетравмированного глаза. Аналогичную природу имеют
аутоиммунные орхиты и некоторые аутоиммунные поражения центральной нервной системы. Антигены изолированных органов не способны обеспечить формирование периферической аутотолерантности, что и сказывается на развитии данной формы аутоиммунного поражения.
Вариант развития аутоиммунной патологии на основе преодоления игнорирования аутоантигенов (с элементами, свойственными аутоиммунной патологии забарьерных органов) выявляют при росте некоторых нейтральных опухолей. Антигены, в норме очень слабоэкспрессированные в тканях, к тому же изолированные от иммунной системы, при росте опухоли появляются в количестве, достаточно большом для индукции иммунного процесса. Он проявляется в развитии структурных и функциональных поражений сооветствующих звеньев нервной системы, которые сопутствуют росту опухоли.
Аутоиммунные процессы, обсуловленные перекрестными реакциями
К описанной выше патогенетической группе относят варианты индукции иммунного ответа на чужеродные антигены, перекрестно реагирующие с аутоантигенами. На перекрестной реактивности основано развитие аутоиммунных процессов при инфицировании патогенами, имеющими общие или перекрестно реагирующие эпитопы с собственными тканями организма. Наиболее широко известный пример этого процесса — перекрестная реактивность полисахарида стрептококка и антигенов эпителиальных тканей человека. Структуру эпитопа группоспецифического полисахарида стрептококков группы А определяет главным образом концевой моносахарид D-N-ацетилглюкозамин. Антитела, специфичные к нему, взаимодействуют с эпитопами антигенов, имеющих совсем другую химическую природу — с некоторыми цитокератинами эпителиальных клеток человека. Это приводит к поражению тканей, экспрессирующих соответствующий кератин, при инфицировании стрептококками группы А. Известно много других примеров подобного сродства. Так, антитела к антигенам пневмококков реагируют с антигенами почек и сердца человека. Аутоиммунное поражение миокарда при болезни Чагаса, вызываемой Trypanosoma cruzi, обусловлено перекрестно реагирующими антителами. Аутоантитела, выявляемые при язвенном колите, взаимодействуют с некоторыми штаммами Escherichia coli. Перекрестная реактивность при развитии аутоиммунных процессов может вовлекать идиотипическую сеть: антитела к антигенам микроорганизмов могут нести идиотоп, перекрестно реагирующий с антитканевыми антителами и лимфоцитарными рецепторами.
Другой вариант аутоиммунного ответа, основанного на перекрестной реактивности, связан с химической модификацией аутоантигенов. Чаще всего это происходит при приеме лекарственных средств, реагирующих с собственными белками организма и выступающих в качестве гаптенов при индукции аутоиммунных процессов. Часть образующихся антител может быть направлена против эпитопов, формирующихся в молекуле аутологичного белка в результате связывания с гаптеном. Эти антитела и обусловливают перекрестную реакцию с интактным белком.
Известно много примеров такой лекарственной аутоаллергии. При связывании а-метил-ДОФА с поверхностью эритроцитов развивается аутоиммунная гемолитическая анемия, при которой мишенью становится антиген D (резус). Прием с лечебной целью прокаинамида вызывает развитие системной аутоагрессии вплоть до волчаночного синдрома. Лечение изони- азидом может вызвать образование антиядерных антител с клиническими проявлениями в виде полиартрита.