MED24INfO

В основе всех событий, происходящих в сенсибилизированном организме при повторном поступлении аллергена, лежит реакция тучных клеток на связывание аллергена с антителами, фиксированными на их поверхности (рис. 4.28).
Тучные клетки и аллергия
Подробная характеристика тучных клеток дана ранее (см. раздел 2.1.4). Их очень много в барьерных тканях, особенно в слизистых оболочках. В развитии тучных клеток, помимо основного фактора SCF, участвуют цитокины, секретируемые ^2-лимфоцитами и самими тучными клетками — IL-4, IL-3, IL-9, IL-10. Тучные клетки участвуют в запуске воспалительной реакции и выступают в качестве эффекторных клеток в защите от макропаразитов. При патологии они оказываются основными эффекторными клетками аллергических реакций немедленного типа. Участие тучных клеток в развитии таких реакций многообразно. В частности, они вносят важный вклад в формирование фона, благоприятствующего развитию Th2-зависимого иммунного ответа и привлечение дополнительных эффекторов аллергии (комплекс секретируемых ими цитокинов близок таковому ^2-клеток и включает IL-4, Il-5, IL-10 и другие ^2-цитокины). Однако наиболее значимо для реализации основного события аллергической реакции — выброса гистамина и других активных молекул — наличие на поверхности этих клеток рецепторов FceRI и способность тучных клеток отвечать дегрануляцией на перекрестное связывание этих рецепторов (см. рис. 4.28).
Рецепторы FceRI охарактеризованы выше (см. раздел 2.3.4.2.). Они содержат цепи трех типов — a-цепь, связывающую IgE-антитела, р-цепь (4-кратно пронизывающую мембрану) и сигнальную у-цепь, структурно родственную Z-цепи TCR и подобно ей содержащую 3 активационные последовательности ITAM (см. рис. 4.27). Связывание с рецептором свободных молекул IgE-антител, возможное благодаря высокому сродству их Fc-части к рецептору (Kd = 10-10 М), не вызывает реакции со стороны тучных клеток. Реакция возникает при перекрестном сшивании рецепторов благодаря бивалентности аллергена. Только в этом случае происходят конформацион- ные изменения a-цепи, улавливаемые связанной с ней тирозинкиназой Lyn, которая при этом фосфорилируется и активируется. Под влиянием этой


Рис. 4.28. Центральная роль тучных клеток в механизмах немедленной реакции гиперчувствительности. На рисунке представлена роль в развитии аллергии тучных клеток, IgE-антител и аллергена


киназы сигнал передается на в- и у-цепи. В последней фосфорилируются все 3 ITAM. Это необходимо для передачи сигнала тирозинкиназе Syk, что аналогично передаче активационного сигнала в лимфоцитах. Как известно, ключевое событие передачи сигнала в Т-клетке — взваимодействие Z-цепи рецептора (имеющей 3 участка ITAM) и киназы ZAP-70, относящейся к семейству Syk; в В-клетке происходят сходные события, в которых участвует киназа Syk.
На следующем этапе активации (как и при активации лимфоцитов) участвует ряд ферментов, ГТФаз и малых ГТФ-связывающих белков, а затем происходит разделение единого сигнального пути на 3 ветви, приводящие к разным результатам, которые обеспечивают реализацию основных последствий действия аллергена.
Один из ферментов, активируемых тирозинкиназой Syk, — у-изоформа фосфолипазы С (PLCy). Она катализирует расщепление фосфатдилинози- тол дифосфата на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат (см. раздел 3.5.2.1). При этом в тучных клетках происходит повышение внутриклеточной концентрации ионов Са2+ и активация протеинкиназы С. Этот фермент фос- форилирует L-цепи миозина и участвует в других процессах, обусловливающих реакцию сократительных элементов цитоскелета и приводящих к выбросу гранул — дегрануляции.
Другой фермент, активирующийся под влиянием киназы Syk (при участии белка Ras и ионов Са2+, накапливающих при реализации параллельных сигнальных путей) — фосфолипаза A2 (PLA2). Действуя на фосфорилхолин, она катализирует синтез арахидоновой кислоты, из которой образуются эйкозаноиды (см. раздел 2.5.4), секретируемые вскоре после дегрануляции. Наконец, запуск Ras-зависимого MAP-каскада приводит к формированию транскрипционного фактора АР-1, включающего гены цитокинов (рис. 4.29).
Дегрануляция тучных клеток, действие предобразованных факторов и эйкозаноидов
Дегрануляция — типовая реакция тучных клеток, их ответ на стимуляцию. Изменения морфологии клеток, связанные с дегрануляцией, представлены на рис. 4.30. Причиной дегрануляции может быть не только связывание аллергена с комплексом IgE/FceRI, но и другие воздействия,

Рис. 4.29. Сигнальные пути и процессы, ответственные за осуществление реакций гиперчувствительности немедленного типа. Через рецептор FceRI в клетку поступает сигнал, реализуемый в виде нескольких сигнальных каскадов. Результаты проявляются в разное время: сначала происходит дегрануляция тучных клеток, затем — синтез эйкозаноидов и еще позже — секреция цитокинов. Эти факторы определяют последовательную смену процессов, формирующих аллергическую реакцию



Рис. 4.30. Тучные клетки: а — покоящаяся; б — подвергшаяся дегрануляции. Микрофотографии


приводящие к росту внутриклеточной концентарции Са2+. К ним относят связывание анафилатоксинов (например, С5а) с рецепторами тучных клеток, влияние кальциевых ионофоров и фармакологических агентов (например, холинергических), повышающих уровень Са2+ в цитозоле.

Быстрота развития аллергии немедленного типа обусловлена наличием в гранулах предобразованных факторов, которые проявляют свое действие немедленно после выхода в межклеточное пространство (табл. 4.10). Гранулы тучных клеток содержат вазоактивные амины, включая главный из них — гистамин, а также пептидогликаны — хондроитинсульфаты А и С и гепарин (их соотношение варьирует между субпопуляциями тучных клеток), ферменты (протеазы, дегидрогеназа, пероксидаза, РНКаза, гисти- динкарбоксилаза и кислые гликозамингликаны).
Таблица 4.10. Характеристика факторов, содержащиеся в гранулах тучных клеток (первичных медиаторов аллергии)

Фактор	Химическая природа	Эффекты
Гистамин	Амин, метаболит гистидина	Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры, усиление секреции слизи, раздражение нервных окончаний (зуд)
Гепарин	Пептидогли- кан	Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры
Серотонин	Амин, метаболит триптофана	Расширение и повышение проницаемости сосудов, спазм гладкой мускулатуры
Химаза, триптаза	Белки	Протеолиз, усиление секреции слизи, ремоделирование эпителия
Хемотаксический фактор эозинофилов	Белок	Хемотаксис эозинофилов
Хемотаксический фактор нейтрофилов	Белок	Хемотаксис нейтрофилов

Главный эффекторный фактор ранней фазы гиперчувствительности немедленного типа — гистамин (см. раздел 2.5.3). Он действует на клетки, экспрессирующие рецепторы для этого амина. Н1-рецепторы представлены на гладких мышцах и эндотелии сосудов, что обеспечивает два главных эффекта гистамина — спазм гладкой мускулатуры бронхов и расширение сосудов с повышением проницаемости капилляров. С действием гистамина связано также усиление секреции слизи и ощущение зуда, характерного для аллергических реакций. Через Н2-рецепторы нейтрофилов и лимфоцитов реализуются регуляторные эффекты гистамина.
Гепарин и другие пептидогликаны также обусловливают основные проявления ранней фазы аллергической реакции — расширение сосудов, повышение их проницаемости и спазм гладкой мускулаторы, но выраженность их эффектов слабее, чем у гистамина. Протеазы (химаза и триптаза) вызывают иные эффекты, характерные для более поздней фазы аллергической реакции, — они обусловливают локальный протеолиз, усиление секреции слизи, ремоделирование эпителия.
Вторая волна выделения активных молекул активированными тучными клетками (табл. 4.11) связана с секрецией эйкозаноидов (см. рис. 4.29).
Эйкозаноиды — липидные метаболиты, производные арахидоновой кислоты, служащие медиаторами аллергических реакций. Их подробная характеристика представлена выше (см. раздел 2.5.4). К активным участникам аллергичеких реакций относят лейкотриены LTC4, LTD4, LTE4 и проста- гландин D2 (в меньшей степени E2, Fa2 и I2), а также тромбоксан TxA2;. Для большинства перечисленных эйкозаноидов клетками-мишенями служат эндотелиальные клетки сосудов, гладкие мышцы, особенно бронхиальные, а также клетки слизистых желез, тромбоциты и нейтрофилы. Действуя через рецепторы, эти факторы, прежде всего лейкоториены, расширяют сосуды (тромбоксан суживает их) и повышают их проницаемость, вызывают спазм гладких мышц (основной эффект — бронхоспазм), стимулируют выделение слизи, вызывают хемотаксис нейтрофилов. Среди эффектов лейкотриенов доминирует их действие на гладкие мышцы бронхов: они обусловливают реализацию медленной фазы бронхоспазма. Простагландины (особенно простагландин E2) оказывают иммунорегуляторное (преимущественно су- прессирующее) действие. Тромбоксан А2 вызывает агрегацию тромбоцитов с освобождением из них ферментов и других активных факторов, способствующих пролиферации лимфоцитов.
Таблица 4.11. Гуморальные факторы, высвобождаемые эффекторными клетками аллергии

Группа факторов	Тучные клетки	Эозинофилы
Предобразованные факторы	Гистамин, гепарин, хондроитинсульфат, серотонин, протеазы	Главный основный белок (МВР), катионный белок эозинофилов (ЕСР), пероксидаза эозинофилов (EPO), нейротоксин эозинофилов (EDT)
Быстро синтезируемые факторы	Лейкотриены (LTC4, LTD4), простагландины (D2), тромбоксаны, фактор, активирующий тромбоциты (PAF)	Лейкотриены (LTC4, LTD4), про- стагландины (E), фактор, активирующий тромбоциты (PAF)
Медленно синтезируемые факторы	IL-5, GM-CSF, TNFa, IL-8	IL-3, IL-5, GM-CSF, TGFp

Поздняя фаза аллергии немедленного типа
Отложенная фаза немедленной гиперчувствительности развивается позже 4—6 ч после действия аллергена (рис. 4.31). Как сказано выше, она обусловлена привлечением из циркуляции крови эозинофилов, базофилов и нейтрофилов цитокинами, синтезируемыми тучными клетками и Th2-лимфоцитами, — IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, а также хемокинами. Названные цитокины и гуморальные продукты мигрирующих клеток, в первую очередь эозинофилов, определяют характерные черты этой фазы развития аллергической реакции.
Активация мигрирующих клеток провоспалительными цитокинами, хемокинами, анафилатоксинами и другими факторами, присутствующими в очаге аллергического поражения, приводит к их дегрануляции и секреции ими цитокинов (рис. 4.32). Основные факторы, выделяемые эозинофила-





ми — главные компоненты их специфических гранул: главный щелочной белок (MBP), эозинофильный катионный белок (ECP), эозинофильная пероксидаза (ЕРО) и нейротоксин эозинофилов (EDN) (см. раздел 2.1.3). Эти факторы играют важную роль в защите от гельминтов, однако их действие при аллергии изучено неполно. Установлено, что МВР стимулирует тучные клетки и базофилы и вносит вклад в формирование гиперреактивности бронхов. Все вышеперечисленные белки эозинофилов в силу своей цитотоксичности участвуют в повреждении тканей в очаге поражения. Эозинофилы продуцируют также эйкозаноиды, прежде всего LTC4 и PAF.
Спектр цитокинов, выделяемых эозинофилами и базофилами, сходен с таковым тучных клеток и включает типичные ^2-цитокины (рис. 4.33). Среди них патогенетическую роль в реализации отложенной фазы аллергических реакций играют 4 вышеупомянутых цитокина — IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13. Их эффекты сильно перекрываются, однако между ними есть и определенное «разделение труда». Так, IL-4, играющий ключевую роль в подготовке аллергических процессов (синтез IgE, развитие тучных клеток), на этапе поздних проявлений играет меньшую роль, участвуя в ремоделировании слизистых оболочек. IL-5 служит главным фактором привлечения эозинофилов. На этапе поздних проявлений аллергии основная роль принадлежит IL-13, который обусловливает ремоделирование слизистых оболочек, усиливает секрецию слизи, поддерживает повышенную активность гладких мышц бронхов. IL-9 выступает в качестве вспомогательного фактора в большинстве упомянутых процессов.

Рис. 4.33. Ключевые цитокины аллергических процессов, их клетки-продуценты и клетки-мишени. Цитокины, секретируемые эффекторными клетками аллергии, отвечают за ряд ключевых проявлений аллергии и связанных с ней заболеваний. Th2 — ^2-клетки; ТК — тучные клетки; Эо — эозинофилы


IL-5, IL-4 и IL-13, а также гуморальные факторы и белки из гранул эозинофилов определяют развитие местной воспалительной реакции по типу «эозинофильного воспаления», патогенетически отличающегося от классического «макрофагального» воспаления. Этот тип воспаления лежит в основе аллергических заболеваний — бронхиальной астмы, аллергического ринита, атопического дерматита. Общим индуцирующим фактором для обоих типов воспаления служит фактор некроза опухоли a (TNFa), секретируемый при аллергии ^2-лимфоцитами и тучными клетками.