Инсулинзависимый сахарный диабет типа I
Это одно из самых распространенных и тяжелых аутоиммунных заболеваний (выявляют у 5—10% населения). Инсулинзависимый сахарный диабет типа I — хроническое заболевание, основу которого составляет разрушение в-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. Это обусловливает возникновение дефицита инсулина, что приводит к гипергликемии, кетоацидозу и другим нарушениям метаболизма. В развитии заболевания большую роль играет генетическая предрасположенность и инфекционные факторы (вирусы, токсины). Природа аутоантигенов при этом заболевании твердо не установлена. Основные «кандидаты» на эту роль — декарбоксилаза глутаминовой кислоты и белок р40.
Главный фактор иммунного поражения — аутоспецифические цитотоксические Т-лимфоциты. Дендритные клетки захватывают аутоантигены, высвобождаемые из в-клеток, и презентируют их CD4+ Т-лимфоцитам, которые дифференцируются в Thl-клетки и начинают синтезировать IFNy, в свою очередь активирующий макрофаги. Одновременно дендритные клетки презентируют аутоантиген CD8+ Т-клеткам. Эти Т-лимфоциты пролиферируют под влиянием IL-2 (основной его источник — Thl-клетки) и дифференцируются в цитотоксические Т-лимфоциты, которые и вызывают повреждение поджелудочной железы. Цитотоксические Т-лимфоциты вызывают цитолиз в-клеток по перфориновому механизму и путем индукции Fas-зависимого апоптоза. О важной роли Th1-зависимого механизма поражения в-клеток с участием макрофагов свидетельствует тот факт, что в отсутствие макрофагов повреждение в-клеток, обусловленное сенсибилизацией Т-клеток, значительно ослабляется. Макрофаги выделяют активные формы кислорода и азота, а также другие субстанции, цитотоксические для в-клеток. Даже IL-ф, синтезируемый макрофагами, является цитотоксическим агентом для в-клеток, экспрессирующих рецепторы для этого цитокина. При сахарном диабете типа I выявляют антитела к различным антигенам, в том числе к инсулину, однако их патогенетическая роль не установлена.
Другой вариант сахарного диабета — инсулиннезависимый сахарный диабет (сахарный диабет типа II) развивается, как правило, в пожилом возрасте. Его основой является образование антител к рецепторам для инсулина. Таким образом, в этом случае нарушается восприятие сигнала от инсулина при неизменной продукции этого гормона. Естественно, что в этом случае применение препаратов инсулина для лечения неэффективно.
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы
Характерные проявления аутоиммунной органоспецифической патологии — поражение щитовидной железы в трех основных формах: тиреоидит Хашимото, первичная микседема и тиреотоксикоз (базедова болезнь, или болезнь Грейвса). Из этих заболеваний два первых сопровождаются гипотиреозом, а последнее — гипертиреозом.
Все они, как правило, сопровождаются увеличением щитовидной железы — формированием зоба. При тиреотоксикозе в качестве аутоантигена выступают мембранные рецепторы клеток для тиреотропного гормона. Связывание с ними аутоантител вызывает активацию клеток (что вообще не является редкостью при действии антител на рецепторы). Аутоантиген при тиреоидите Хашимото — внутриклеточный белок тиреоглобулин. Нередко определяются единичные нуклеотидные замены в кодирующем ее гене. Некоторые из этих замен ассоциированы с развитием аутоиммунного поражения железы. При микседеме в качестве аутоантигенов могут выступать различные белки поверхности клетки и цитоплазмы, в том числе коллоидный антиген СА2. Аутоантитела при этих заболеваниях подавляют образование и секрецию гормонов, а гипертрофия железы связана с увеличением размера клеток.
Рассеянный склероз
Это хроническое аутоиммунное демиелинизирующее заболевание с разнообразной неврологической симптоматикой.
Согласно аутоиммунной теории, ключевое событие в патогенезе рассеянного склероза — срыв аутотолерантности к антигенам миелина и активация аутореактивных Т-клеток, распознающих его эпитопы. Возможный механизм — молекулярная мимикрия вирусных антигенов под антигены миелина, что ведет к перекрестной реакции вирусспецифических Т-клеток на аутоантигены, особенно на фоне недостаточности регуляторных Т-кле- ток и других контрольных механизмов. В результате происходит активация преимущественно CD4+ Т-лимфоцитов по Thl-типу. CD8+ Т-клетки также участвуют в патогенезе рассеянного склероза. Активированные аутореактивные Т-клетки проникают через посткапиллярные венулы в периваску- лярные пространства ЦНС. Цитокины, вырабатываемые аутореактивными ТЫ-клетками (TNFa, IFNy), активируют клетки эндотелия и резидентные периваскулярные макрофаги. Хемокины, продуцируемые комплексом активированных клеток, способствуют привлечению из кровотока дендритных клеток, моноцитов/макрофагов, Т-клеток и B-клеток. IFNy, секретируемый Thl-лимфоцитами, активирует макрофаги и микроглию, вырабатывающие миелинотоксические субстанции. Все это ведет к развитию воспаления, демиелинизации и повреждению аксонов. В соответствии с нейродегенеративной теорией, аутоиммунный компонент присоединяется на поздних этапах заболевания в ответ на изменения антигенной структуры клеток (особенно олигодендроцитов), обусловленные их дегенеративным повреждением под влиянием персистирующей вирусной инфекции ЦНС.
Основное морфологическое проявление рассеянного склероза — бляшки, формирующиеся в нервной ткани. Развитая форма бляшек (острые активные бляшки) представляет собой периваскулярные муфты, образованные мигрирующими из посткапиллярных венул Т-лимфоцитами, активированными макрофагами и клетками микроглии. Развитие бляшек в тканях головного мозга сопровождается разрушением миелина. Иногда бляшки исчезают, но вместо ремиелинизации происходит формирование астроглиального рубца.
Ревматоидный артрит
Хроническое аутоиммунное заболевание нескольких суставов, характеризующееся воспалением синовиальной оболочки и приводящее к разрушению хряща и кости. Заболевание выявляют у 1% населения Земли. Женщины болеют в 2—3 раза чаще мужчин. Основа патогенеза ревматоидного артрита — аутоиммунные процессы клеточного и гуморального типа. Индукторами аутоиммунного процесса могут быть бактерии, вирусы, суперантигены. Ведущий морфологический признак ревматоидного воспаления — гиперплазия синовиальной оболочки (паннус), интенсивный рост которой приводит к разрушению кости и хряща. В синовиальной ткани выявляют Т-клетки, макрофаги и дендритные клетки, плазмоци- ты. В синовиальной жидкости содержится много нейтрофилов, а также большое количество иммунных комплексов и провоспалительных цитокинов.
Аутоиммунный гуморальный ответ при ревматоидном артрите складывается из синтеза ревматоидного фактора (РФ), а также антител к коллагену II, цитруллиновым белкам и ряду других аутоантигенов. РФ представляет собой анти-IgG-антитела изотипов IgM (естественные антитела), IgA и IgG (индуцированные патогенные антитела). Небольшие по размерам димеры IgG-РФ проникают в сустав, локализуются в синовиальной ткани и могут образовывать иммунные комплексы, активирующие систему комплемента и индуцирующие образование цитокинов мононуклеарными клетками в синовиальной ткани. Ревматоидный фактор выявляют у 70—80% больных ревматоидным артритом. Он играет роль не в инициации, а в прогрессировании патологического процесса. Патогенетически значимыми считают антитела к цитруллиновым белкам — протеинам, в которых произошла посттрансляционная замена С-концевого аргинина на цитрул- лин (при участии фермента пептидиларгининдеиминазы-4). Эти антитела обнаруживают у 60—70% больных ревматоидным артритом; у здоровых лиц и при других заболеваниях они отсутствуют. Путем введения цитруллино- вых белков лабораторным животным удается вызвать экспериментальный аутоиммунный артрит. Пептиды, содержащие цитруллин, хорошо встраиваются в антигенсвязывающий желобок молекулы HLA-DRB1, с экспрессией гена которой ассоциирована заболеваемость ревматоидным артритом. Цитруллиновые белки способны индуцировать как Т-клеточный, так и гуморальный иммунный ответ.
Среди клеток иммунной системы в патогенезе ревматоидного артрита наибольшую роль играют CD4+ Т-клетки, синтезирующие провоспалительные цитокины, которые активируют макрофаги, нейтрофилы и другие клетки. Синовиальные фибробласты и макрофаги могут быть активированы через TLR экзогенными (пептидогликан и др.) и эндогенными (продукты распада клеток, белки теплового шока, цитруллиновые белки) молекулами. Существенный вклад в разрушение сустава вносят активные формы кислорода и ферменты лизосом, выделяемые нейтрофилами и макрофагами.
Болезнь Аддисона
Болезнь Аддисона — аутоиммунный процесс, ведущий к разрушению коры надпочечников, недостаточной продукции глюкокортикоидов, мине- ралокортикоидов и половых гормонов. Она часто сопровождается другими аутоиммунными заболеваниями: пернициозной анемией, тиреоидитом, сахарным диабетом типа I. При аутоиммуном полиэндокринном синдроме болезнь Аддисона сочетается с гипопаратиреоидизмом и хроническим слизисто-кожным кандидиазом.
Псориаз
Дендритные клетки доставляют потенциальные аутоантигены (белки кератиноцитов) в региональный лимфатический узел и активируют CD4+ Т-клетки, тем самым индуцируя развитие иммунного ответа. Активированные лимфоциты, дифференцируясь в Thl-хелперы, приобретают кожный лимфоцитарный антиген (CLA) и хемокиновые рецепторы (CCR4, CCR10), что определяет их миграцию в кожу. Параллельно дифференцируются цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, также мигрирующие в кожу. CD4+ Т-клет- ки мигрируют преимущественно в дерму, а CD8+ Т-клетки — в эпидермис. В коже Т-лимфоциты контактируют с дендритными клетками и клетками Лангерганса и под их влиянием продуцируют TNFa и IFNy, от которых в значительной степени зависит иммунопатологическая картина поражения кожи. В повреждении ткани участвуют цитотоксические Т-клетки, а также нейтрофилы. Изменения в очагах повреждения складываются из нарушения базальной мембраны и десмосом кератиноцитов, а также восстановительных процессов под влиянием ростовых факторов, секретиру- емых кератиноцитами и активированными Т-клетками. При этом может формироваться порочный круг, обусловливающий необратимый характер патологического процесса.
Витилиго
Основа заболевания — локальная депигментация кожи. Дерма в участках депигментации инфильтрирована CD8+ и, в меньшей степени, CD4+ Т-клет- ками, экспрессирующими молекулу хоминга для кожи — CLA. Эти Т-клет- ки активированы: они экспрессируют HLA-DR и CD25, синтезируют IFNy. CLA+ цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигены меланоцитов (в особенности Melan-A/MART1) и способны вызывать цитолиз этих клеток. Эндотелиоциты и кератиноциты в зоне поражения также активированы и экспрессируют молекулы ICAM-1, что способствует миграции лимфоцитов, которые выявляются в зоне повреждения кожи, в местах исчезновения мела- ноцитов. У больных витилиго выявляют также аутоантитела к аутоантигенам меланоцитов и ферментам, участвующим в синтезе меланина, которые могут вызывать комплементзависимый лизис, а также опосредовать антителозависимый NK-клеточный лизис меланоцитов. Специфический лизис меланоцитов цитотоксическими Т-лимфоцитами и, возможно, антителами считают основным механизмом развития витилиго.
Миастения гравис
Аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к ацетил- холиновому рецептору никотинового типа (AchR). Этот рецептор обеспечивает передачу нервного импульса с двигательного нерва на поперечнополосатые мышцы. Нарушение нервномышечной передачи обусловливает симптоматику заболевания — выраженную мышечную слабость вплоть до нарушения работы диафрагмы, приводящую к нарушению дыхания. Помимо антител к названному рецептору, при миастении гравис выявляют антитела к актину, миозину. У 70% больных выявляют аномалии в тимусе и развитие в нем опухолей. Важную роль в индукции аутоиммунного процесса играют миоидные клетки тимуса, несущие на поверхности AchR.
Болезнь Крона
Болезнь Крона — тяжелое аутоиммунное заболевание тонкой кишки, характеризуемое трансмуральным воспалением с образованием лимфоидных агрегатов и гранулем из синцития и эпителиоподобных клеток. У части больных выявляют точечные мутации в гене NOD2, что нарушает передачу сигнала через этот рецептор. В норме сигналы, генерируемые при взаимодействии NOD-2 с мурамилдипептидом бактерий, ингибируют сигналы от связывания петидогликанов с мембранным рецептором TLR-2. Функциональная инактивация NOD-2 обусловливает чрезмерную выраженность передачи сигнала через TLR-2, что определяет интенсивное развитие воспаления с повреждением слизистой оболочки тонкой кишки провоспалительными цитокинами (в частности, IFNy). Кроме того, дефект гена NOD2 приводит к ослаблению синтеза дефензинов эпителиальными клетками кишечника и клетками Панета, что благоприятствует размножению патогенов.