Недостаточно знания, необходимо также применение;
недостаточно хотеть, надо и делать.
И. Гёте
Хорошо известно выражение, что от слова «халва» во рту слаще не становится. Так же обстоит дело и с нашим геномом. В нем есть много разных слов и предложений, но клетке от этого ни сладко, ни горько, пока геном не начинает работать (по научному, функционировать). Только когда в клетке образуются белки, тогда она почувствует, «сладко» ей (если ген работает правильно) или «горько» (при наличии, например, в гене «плохой» мутации»).
То, что в природе (да и не только в ней) всякая конкретная структура тесно связана с выполняемой ею определенной функцией,– это аксиома. Но раскрыть и увидеть эту тонкую взаимосвязь порой весьма не просто. Особенно если это касается такой сложнейшей структуры, как геном человека. От относительной статики генома, когда изучалась структура и последовательность нуклеотидов ДНК, теперь ученым предстоит перейти к сверхсложной динамике клеточного метаболизма, зависящего от этой молекулы жизни. Это есть предмет новейших направлений в молекулярной генетике – функциональной геномики и протеомики.
В геноме человека имеются гены, которые функционируют во всех типах клеток. Такие гены, как говорят, заведуют «домашним хозяйством». Считается, что домоуправителей среди генов около 20%. Но вот остальные 80% ведут себя чрезвычайно специфически. Клетка от клетки сильно отличается по своему виду и функции. И это в первую очередь связано с разными наборами работающих в них генов и белков. Многие гены, функционирующие в мозгу, не работают ни в печени, ни в селезенке, ни в каком–либо другом органе или ткани. И, наоборот, в печени или селезенке функционирует ряд генов, которые нигде больше не работают. Одни из них работают только на определенных этапах развития организма, обеспечивая формирование нашего облика (хорошего или плохого – это уже другое дело). Другие гены – специализированные – работают только в очень ограниченном наборе клеток. Хорошо известный пример последних – глобиновые гены. Они функционируют только в клетках крови, поскольку их основная функция – обеспечивать перенос кислорода к другим клеткам и тканям. Другой пример. Наша способность воспринимать запахи связана с обонятельными рецепторами. Всего найдено около тысячи генов, кодирующих такие белки–рецепторы. Но в каждой клетке специализированного органа – обонятельной луковицы – работает только один ген из этой тысячи. Происходит высочайшая специализация. Как это связано с нашим восприятием запаха, пока совсем не ясно. И вдруг обнаружилось (ученых это сильно удивило), что некоторые из этих генов работают кроме обонятельной луковицы еще только в одном типе клеток – в сперматозоидах. Пока появилось лишь одно «объяснение», возникшее в журналистских кругах: может быть, сперматозоидам в темноте женских половых органов надо как–то ориентироваться, и они избрали в ходе эволюции свой путь – двигаться по запаху (это, конечно же, шутка, которая, возможно, немного отвлечет читателя).
Итак, можно сказать, что каждая клетка предпочитает «читать» лишь определенные предложения на избранных страницах Энциклопедии человека, в результате чего в ней появляется строго определенный набор молекул мРНК и белков. Другие страницы этой книги для конкретной клетки неинтересны или, может быть, написаны так, что клетка просто не может их прочесть (условно говоря, текст других предложений и страниц слишком мелок для нее, а у клетки нет необходимого для их прочтения «увеличительного стекла»). Разные возможности для чтения геномного текста существуют в разных типах тканей и на разных этапах развития организма. На этот процесс могут влиять также многочисленные внешние или внутренние факторы, которым постоянно подвержен в природе организм. Но в любом случае клетки нашего мозга, например, не могут вырабатывать желудочный сок ни при каких обстоятельствах. Такая чрезвычайно сложная ситуация существует в миллиардах клеток человека, и все эти ситуации, не поддающиеся пока даже приблизительной оценке в отношении их числа, еще предстоит исследовать. Так что пока наш геном хранит еще много разных тайн!
Путь от обнаружения генов до выяснения их функций весьма непрост. Для полного понимания жизненных процессов, протекающих в клетках и в организме в целом, для выяснения природы различных заболеваний человека необходимо тщательное изучение молекулярных механизмов, осуществляющих тонкую регуляцию работы генов. Пока, увы, и этот вопрос еще далек от своего полного решения. Что проку в самой полной и точной карте генов, если неизвестны их назначение и характер работы в организме?
Теперь перед исследователями в области функциональной гено–мики встала значительно более серьезная задача: определить механизмы работы генома человека и функции многочисленных вновь выявленных генов и их продуктов. Одни гены будут кодировать белки, которые окажутся специфическими ферментами (катализаторами биохимических реакций), другие будут представлять собой банальный строительный материал, третьи будут идентифицированы как гормоны, факторы роста, рецепторы факторов роста, четвертые – как передатчики нервных импульсов и так далее. И порой у одного и того же белка может оказаться несколько функций. Каждому белку, в конечном итоге, должно быть найдено его истинное место в сложнейшем устройстве и функционировании человеческого организма. То есть, условно говоря, должна быть создана система, подобная таблице Менделеева. А еще нужно выявить все возможные взаимные влияния динамично работающих генов и их продуктов друг на друга. Огромная сложность заключается в том, что функционирование любого гена осуществляется на фоне работы множества других генов, участвующих в выполнении определенной функции организма, то есть в составе так называемой генной сети. Такие генные сети включают в себя обычно от нескольких десятков до многих сотен координированно функционирующих генов. Например, генная сеть системы кроветворения включает в себя не менее 500– 600 генов. Даже неполный список генов, входящих в генную сеть, контролирующую цикл клеточного деления, состоит из более чем сотни генов и т.д.
Постепенно становится понятным, что гены, как и люди, могут выполнять в своей жизни порой совершенно разные функции, оставаясь при этом самими собой. То есть, они иногда могут участвовать немножко в одном, в иной раз немножко в другом, а при случае немножко в третьем. И благодаря этому общее количество генов совсем не обязательно должно совпадать с количеством функций, присущих человеку.
Иногда совокупность генов сравнивают с большим музыкальным оркестром. В зависимости от дирижера и исполнителей одна и та же партитура может звучать так, что вызывает у слушателей или восторг, или глубокое разочарование. Каким образом каждый музыкант – отдельный ген – играет в этом «оркестре», как осуществляется слаженное «концертирование» многих тысяч разных исполнителей? Какую роль в основном «дирижировании» играет сложнейшее взаимодействие между различными генами, какое влияние оказывают постоянные воздействия на гены многочисленных факторов внутренней и внешней среды, таких, как радиация, температура, пища, солнечный свет, бактерии, вирусы, лекарственные вещества, внутриклеточные метаболиты? Не менее важен и вопрос о «дирижерских палочках» – сигнальных путях и молекулярных механизмах, контролирующих программы работы генов, так как дисгармония этих процессов сильно отражается на слаженной игре «оркестра» в целом.
Таким образом, когда мы говорим о групповой ответственности генов за те или иные функции, следует помнить, что внутри определенной группы всегда есть такие, кто собственно и выполняет всю работу, другие ее контролируют, а кто–то обеспечивает чисто вспомогательные функции. Речь идет сейчас о том, чтобы определить иерархию внутри таких сложных групп взаимозависимых и взаимосвязанных между собой генов.
Все эти вопросы еще предстоит решить в будущем. И все это, безусловно, гораздо более сложная и трудоемкая задача, чем уже проделанная гигантская работа по секвенированию генома человека.
Однако и на этом сложности предстоящей работы не заканчиваются. В изучении регуляции экспрессии генов сейчас все большее и большее значение придается химическим изменениям, происходящим иногда в определенных участках генома. Наиболее известное из них—уже упоминавшееся метилирование – это присоединение в ДНК к букве Ц специальной химической группы, состоящей из одного атома углерода и трех атомов водорода (метильная группа). Такая модификация существенно сказывается на работе гена, без изменения его текста. Метилирование, а также другие способы, которыми природа изменяет активность генов, меняя лежащие рядом с ними регулировочные участки, стали предметом изучения новой «постгеномной» дисциплины – эпигеномики (от греческого «эпи» – рядом, около). Явление немутационной эпигенетической изменчивости, открытое в конце 50–х годов при изучении генетики простейших и генетики соматических клеток, тогда не вписывалось в хромосомную теорию наследственности, «вызывая тень Ламарка» (последний утверждал, что признаки, приобретенные организмами в процессе своей жизни, могут передаваться по наследству, что отвергается современной генетикой). В наше время, когда понята молекулярная природа этого явления, эпигеномика стала еще одним из важных направлений биологического поиска. Об этом говорит хотя бы тот факт, что еще до завершения проекта «Геном человека» произошло объединение усилий большой группы ведущих европейских научных центров с целью создания Европейского эпигенетического консорциума. Его основная задача – выявление сотен тысяч участков генома, подвергающихся метилированию, и анализ различных вариаций.
Каковы же магистральные пути развития функциональной гено–мики человека в настоящее время? Разработано огромное множество подходов для решения данной задачи. Обо всех рассказать здесь просто невозможно, поэтому остановимся вкратце лишь на некоторых основных из них.
недостаточно хотеть, надо и делать.
И. Гёте
Хорошо известно выражение, что от слова «халва» во рту слаще не становится. Так же обстоит дело и с нашим геномом. В нем есть много разных слов и предложений, но клетке от этого ни сладко, ни горько, пока геном не начинает работать (по научному, функционировать). Только когда в клетке образуются белки, тогда она почувствует, «сладко» ей (если ген работает правильно) или «горько» (при наличии, например, в гене «плохой» мутации»).
То, что в природе (да и не только в ней) всякая конкретная структура тесно связана с выполняемой ею определенной функцией,– это аксиома. Но раскрыть и увидеть эту тонкую взаимосвязь порой весьма не просто. Особенно если это касается такой сложнейшей структуры, как геном человека. От относительной статики генома, когда изучалась структура и последовательность нуклеотидов ДНК, теперь ученым предстоит перейти к сверхсложной динамике клеточного метаболизма, зависящего от этой молекулы жизни. Это есть предмет новейших направлений в молекулярной генетике – функциональной геномики и протеомики.
В геноме человека имеются гены, которые функционируют во всех типах клеток. Такие гены, как говорят, заведуют «домашним хозяйством». Считается, что домоуправителей среди генов около 20%. Но вот остальные 80% ведут себя чрезвычайно специфически. Клетка от клетки сильно отличается по своему виду и функции. И это в первую очередь связано с разными наборами работающих в них генов и белков. Многие гены, функционирующие в мозгу, не работают ни в печени, ни в селезенке, ни в каком–либо другом органе или ткани. И, наоборот, в печени или селезенке функционирует ряд генов, которые нигде больше не работают. Одни из них работают только на определенных этапах развития организма, обеспечивая формирование нашего облика (хорошего или плохого – это уже другое дело). Другие гены – специализированные – работают только в очень ограниченном наборе клеток. Хорошо известный пример последних – глобиновые гены. Они функционируют только в клетках крови, поскольку их основная функция – обеспечивать перенос кислорода к другим клеткам и тканям. Другой пример. Наша способность воспринимать запахи связана с обонятельными рецепторами. Всего найдено около тысячи генов, кодирующих такие белки–рецепторы. Но в каждой клетке специализированного органа – обонятельной луковицы – работает только один ген из этой тысячи. Происходит высочайшая специализация. Как это связано с нашим восприятием запаха, пока совсем не ясно. И вдруг обнаружилось (ученых это сильно удивило), что некоторые из этих генов работают кроме обонятельной луковицы еще только в одном типе клеток – в сперматозоидах. Пока появилось лишь одно «объяснение», возникшее в журналистских кругах: может быть, сперматозоидам в темноте женских половых органов надо как–то ориентироваться, и они избрали в ходе эволюции свой путь – двигаться по запаху (это, конечно же, шутка, которая, возможно, немного отвлечет читателя).
Итак, можно сказать, что каждая клетка предпочитает «читать» лишь определенные предложения на избранных страницах Энциклопедии человека, в результате чего в ней появляется строго определенный набор молекул мРНК и белков. Другие страницы этой книги для конкретной клетки неинтересны или, может быть, написаны так, что клетка просто не может их прочесть (условно говоря, текст других предложений и страниц слишком мелок для нее, а у клетки нет необходимого для их прочтения «увеличительного стекла»). Разные возможности для чтения геномного текста существуют в разных типах тканей и на разных этапах развития организма. На этот процесс могут влиять также многочисленные внешние или внутренние факторы, которым постоянно подвержен в природе организм. Но в любом случае клетки нашего мозга, например, не могут вырабатывать желудочный сок ни при каких обстоятельствах. Такая чрезвычайно сложная ситуация существует в миллиардах клеток человека, и все эти ситуации, не поддающиеся пока даже приблизительной оценке в отношении их числа, еще предстоит исследовать. Так что пока наш геном хранит еще много разных тайн!
Путь от обнаружения генов до выяснения их функций весьма непрост. Для полного понимания жизненных процессов, протекающих в клетках и в организме в целом, для выяснения природы различных заболеваний человека необходимо тщательное изучение молекулярных механизмов, осуществляющих тонкую регуляцию работы генов. Пока, увы, и этот вопрос еще далек от своего полного решения. Что проку в самой полной и точной карте генов, если неизвестны их назначение и характер работы в организме?
Теперь перед исследователями в области функциональной гено–мики встала значительно более серьезная задача: определить механизмы работы генома человека и функции многочисленных вновь выявленных генов и их продуктов. Одни гены будут кодировать белки, которые окажутся специфическими ферментами (катализаторами биохимических реакций), другие будут представлять собой банальный строительный материал, третьи будут идентифицированы как гормоны, факторы роста, рецепторы факторов роста, четвертые – как передатчики нервных импульсов и так далее. И порой у одного и того же белка может оказаться несколько функций. Каждому белку, в конечном итоге, должно быть найдено его истинное место в сложнейшем устройстве и функционировании человеческого организма. То есть, условно говоря, должна быть создана система, подобная таблице Менделеева. А еще нужно выявить все возможные взаимные влияния динамично работающих генов и их продуктов друг на друга. Огромная сложность заключается в том, что функционирование любого гена осуществляется на фоне работы множества других генов, участвующих в выполнении определенной функции организма, то есть в составе так называемой генной сети. Такие генные сети включают в себя обычно от нескольких десятков до многих сотен координированно функционирующих генов. Например, генная сеть системы кроветворения включает в себя не менее 500– 600 генов. Даже неполный список генов, входящих в генную сеть, контролирующую цикл клеточного деления, состоит из более чем сотни генов и т.д.
Постепенно становится понятным, что гены, как и люди, могут выполнять в своей жизни порой совершенно разные функции, оставаясь при этом самими собой. То есть, они иногда могут участвовать немножко в одном, в иной раз немножко в другом, а при случае немножко в третьем. И благодаря этому общее количество генов совсем не обязательно должно совпадать с количеством функций, присущих человеку.
Иногда совокупность генов сравнивают с большим музыкальным оркестром. В зависимости от дирижера и исполнителей одна и та же партитура может звучать так, что вызывает у слушателей или восторг, или глубокое разочарование. Каким образом каждый музыкант – отдельный ген – играет в этом «оркестре», как осуществляется слаженное «концертирование» многих тысяч разных исполнителей? Какую роль в основном «дирижировании» играет сложнейшее взаимодействие между различными генами, какое влияние оказывают постоянные воздействия на гены многочисленных факторов внутренней и внешней среды, таких, как радиация, температура, пища, солнечный свет, бактерии, вирусы, лекарственные вещества, внутриклеточные метаболиты? Не менее важен и вопрос о «дирижерских палочках» – сигнальных путях и молекулярных механизмах, контролирующих программы работы генов, так как дисгармония этих процессов сильно отражается на слаженной игре «оркестра» в целом.
Таким образом, когда мы говорим о групповой ответственности генов за те или иные функции, следует помнить, что внутри определенной группы всегда есть такие, кто собственно и выполняет всю работу, другие ее контролируют, а кто–то обеспечивает чисто вспомогательные функции. Речь идет сейчас о том, чтобы определить иерархию внутри таких сложных групп взаимозависимых и взаимосвязанных между собой генов.
Все эти вопросы еще предстоит решить в будущем. И все это, безусловно, гораздо более сложная и трудоемкая задача, чем уже проделанная гигантская работа по секвенированию генома человека.
Однако и на этом сложности предстоящей работы не заканчиваются. В изучении регуляции экспрессии генов сейчас все большее и большее значение придается химическим изменениям, происходящим иногда в определенных участках генома. Наиболее известное из них—уже упоминавшееся метилирование – это присоединение в ДНК к букве Ц специальной химической группы, состоящей из одного атома углерода и трех атомов водорода (метильная группа). Такая модификация существенно сказывается на работе гена, без изменения его текста. Метилирование, а также другие способы, которыми природа изменяет активность генов, меняя лежащие рядом с ними регулировочные участки, стали предметом изучения новой «постгеномной» дисциплины – эпигеномики (от греческого «эпи» – рядом, около). Явление немутационной эпигенетической изменчивости, открытое в конце 50–х годов при изучении генетики простейших и генетики соматических клеток, тогда не вписывалось в хромосомную теорию наследственности, «вызывая тень Ламарка» (последний утверждал, что признаки, приобретенные организмами в процессе своей жизни, могут передаваться по наследству, что отвергается современной генетикой). В наше время, когда понята молекулярная природа этого явления, эпигеномика стала еще одним из важных направлений биологического поиска. Об этом говорит хотя бы тот факт, что еще до завершения проекта «Геном человека» произошло объединение усилий большой группы ведущих европейских научных центров с целью создания Европейского эпигенетического консорциума. Его основная задача – выявление сотен тысяч участков генома, подвергающихся метилированию, и анализ различных вариаций.
Каковы же магистральные пути развития функциональной гено–мики человека в настоящее время? Разработано огромное множество подходов для решения данной задачи. Обо всех рассказать здесь просто невозможно, поэтому остановимся вкратце лишь на некоторых основных из них.