Мнение о целесообразности пренатального кариотипирования в случаях рождения ребенка (или плода) с хромосомной болезнью при нормальных кариотипах у родителей неоднозначно. Однако согласно принятым Европейской ассоциацией перинатальной медицины рекомендациям [749], риск повторения анеуплоидии при следующих беременностях оценивается выше, чем средний популяционный. При прогнозировании повторного рождения детей с хромосомными болезнями обычно исходят из родительского происхождения трисомии у первого ребенка. Так как в 70-80 % случаев лишняя хромосома имеет материнское происхождение, то повторный риск связывают с возрастным риском пациентки. Так, для матерей моложе 35 лет эмпирический риск составляет около 1 %, а в возрасте 35 лет и старше — удвоенный для данной возрастной группы [125]. При этом необходимо делать поправку на то, что кариотип 45,Х не связан с возрастом матери, при образовании кариотипа 47,XXY лишняя Х-хромосома равновероятно может иметь как отцовское, так и материнское происхождение, а кариотип 47,XYY обусловлен исключительно ошибками в сперматогенезе.
Основываясь на нашем опыте, можно утверждать, что лишь в половине случаев на момент обращения на инвазивную ПД при следующей беременности будут предоставлены сведения о кариотипах больного ребенка и его родителей. В остальных случаях информация окажется ограниченной клиническим диагнозом, установленным при рождении ребенка или при патоморфологическом исследовании. Даже если клинический диагноз подкреплен цитогенетическим заключением, кариотип родителей остается не исследованным. Между тем, для корректного прогноза повторного риска необходимы знания о кариотипе не только ребенка, но и его родителей.
Нередко один из родителей пациентов с хромосомными синдромами оказывается носителем мозаичного кариотипа [655]. В этих случаях риск повторного рождения ребенка с той же хромосомной патологией рассчитывается по формуле (х/2 - х)хК, где х — доля аномального клеточного клона, К — коэффициент элиминации несбалансированной зиготы. Величина К устанавливается на основании соотношения частоты данной трисомии среди абортусов и новорожденных. Для трисомии 21 она равна 0,5, а для трисомий 13 и 18 — 0,25 [74, 125].
Однако многие случаи фенотипически не проявляющегося хромосомного мозаицизма, особенно при малой пропорции аномальных клеток, остаются нераспознанными. Проблему диагностики «скрытого» мозаицизма, т. е. недоступного для выявления при стандартном карио- типировании, иногда удается решить с помощью более чувствительных специальных методов исследования FISH и ПЦР [155]. Известно также, что мозаичный кариотип может быть ограничен только какой- либо одной тканью (ограниченный тканевой мозаицизм) или представлен во всех тканях организма (генерализованный, или истинный мозаицизм) (см. главу 7). На практике заключение о кариотипе основано на результатах цитогенетического и ДНК-анализа лимфоцитов. Очевидно, что установление характера мозаицизма требует изучения клеток различных тканей, что не представляется возможным. Между тем, для прогноза потомства имеет значение наличие аномального хромосомного клона только в гонадах, т. е. гонадного мозаицизма. Прямые доказательства его существования могут быть получены при исследовании хромосомного набора тканей гонад и пулов генеративных клеток. Такие исследования возможны лишь на материале биоптата гонад и на практике не используются. Косвенным доказательством наличия гонадного мозаицизма являются случаи рождения двух и более детей с одной и той же хромосомной патологией у кариотипически нормальных родителей.
Мозаицизм и другие факторы, увеличивающие взятый за основу расчета повторного риска возраст матери, подробно обсуждены нами в главе 6 (см. раздел 6.4 и 6.5). К сожалению, ни для одного из этих факторов не доказана четкая взаимосвязь с возникновением анеуплоидии, и влияние этих факторов рассматривается, в основном, на уровне гипотез. Однако многолетней практикой ПД доказано, что супружеские пары, имеющие детей/плодов с хромосомными болезнями, относятся к семьям высокого риска.
Так, суммарная частота хромосомной патологии, выявленной пренатально в этой группе беременных (без учета их возраста), составила в наших исследованиях 2,6 % (13 из 498), в более представительном исследовании — 3,0 % (174 из 5792) [376].
Как правило, аномалии кариотипа у сибсов обусловлены анеуплои- дией по одним и тем же хромосомам, преимущественно, трисомией 21. Значительно реже встречаются семьи, в которых сибсы являются носителями кариотипов с анеуплоидией по разным хромосомам. Нами зарегистрировано только 3 случая, когда анеуплоидные кариотипы у плодов (или у ребенка и плода) отличались по хромосомам, принимающим в них участие. Следует отметить, что наличие gt; 2 беременностей, осложненных хромосомной болезнью у плода/ребенка, — явление редкое, но не уникальное. В нашем исследовании таких пациенток, имеющих в анамнезе рождение ребенка с трисомией 21, оказалось 2. При двух повторных беременностях у одной из них были в результате ПД выявлены разные анеуплоидии (47,XXY,+13 и 47,XXY), у другой — исключительно трисомия 21 у плода. В обоих случаях кариотипы родителей были нормальными. Таким образом, при расчете повторного риска хромосомной болезни необходимо учитывать не только риск конкретной хромосомной аномалии, но и возможность возникновения других анеуплоидий.
Численность категории беременных, имеющих в анамнезе ребен- ка/плода с установленной цитогенетическими методами хромосомной болезнью, в структуре показаний к инвазивной ПД колеблется в широком диапазоне. Так, удельный вес этой группы в наших исследованиях составил 6 %, варьируя от 1 до 8 % всех диагностик в год, тогда как в масштабных исследованиях во Франции их доля из 79 000 ПД оказалась равной 2,4 % [376]. Следует отметить, что включение в эту категорию женщин с репродуктивным анамнезом, осложненным невынашиванием беременности плодом с хромосомной патологией, может привести к относительному увеличению числа нуждающихся в пренатальном кариотипировании при следующей беременности. Уместно напомнить, что частота и спектр хромосомных аномалий у спонтанных абортусов отличается от таковых у плодов при прогрессирующей беременности (подробнее см. главы 5 и 8). В подавляющем большинстве они являются спорадическими, и вероятность их повторного возникновения крайне мала [188]. Поэтому результаты кариотипирования плода при замершей или неразвивающейся беременности помогают установить причину остановки развития плода, однако часто оказываются малоинформативными для прогноза.
Таким образом, минимальный объем информации для оценки повторного риска должен включать данные о возрасте и кариотипе родителей, цитогенетической форме хромосомной болезни у ребенка (или плода), риске возникновения других геномных мутаций, сведения о кариотипе сибсов (если таковые имеются). При определении численности группы высокого риска по фактору наличия в анамнезе ребен- ка/плода с хромосомной болезнью необходимо учитывать ежегодные данные регистра хромосомной патологии и демографическую ситуацию в конкретном регионе. Существенное значение имеет детородный потенциал, который определяется возрастом женщины, уровнем экономической помощи семьям, имеющим детей-инвалидов, а также возможностями медико-социальной реабилитации ребенка с хромосомной болезнью.