Гипоталамо-гипофизарный комплекс является центральным образованием, осуществляющим регуляцию вегетативных функций организма. Именно здесь реализуются контакты между нервной и эндокринной системами, происходит трансформация нервных регуляторных импульсов в высокоспецифические химические сигналы.
Деятельность гипоталамуса осуществляется под влиянием нисходящей и восходящей информации, поступающей как нервным, так и гуморальным путем. Активность нейронов контролируется ЦНС. Интенсивные циклические взаимодействия с подкоркой и корой головного мозга, непосредственные контакты клеток гипоталамуса с кровью, несущей информацию из внутренней среды организма, анализируются и трансформируются в регуляторные сигналы, адресуемые, в частности, гипофизу.
Гипоталамический контроль функций гипофиза осуществляется двумя путями. В заднюю долю гипофиза из нейронов крупноклеточных ядер гипоталамуса по аксонам поступают окситоцин и вазопрессин. Из задней доли гипофиза гормоны попадают в общий кровоток. Деятельность передней доли гипофиза находится под контролем гипоталамических нейрогормонов, синтезирующихся в мелкоклеточных ядрах гипоталамуса и достигающих срединного возвышения, а затем по системе воротных вен поступающих в аденогипофиз. Воротные вены гипофиза представляют собой уникальный сосудистый тракт, обеспечивающий гуморальную связь гипоталамуса и гипофиза. По гормональному составу кровь этих сосудов существенно отличается от крови периферических сосудов. Содержание в ней гипоталамических гормональных пептидов и нейротрансмиттеров в десятки раз выше, чем на периферии. Большая часть этих биологически активных компонентов фиксируется в гипофизоцитах, где проявляет свой регуляторный эффект и инактивируется.
В составе воротных сосудов обнаружены и вены с противоположным направлением кровотока — от гипофиза к гипоталамусу. Таким образом, между двумя центральными органами нейроэндокринной системы существует “короткая обратная связь”, что еще больше подчеркивает их функциональное единство. “Длинная обратная связь” в гипоталамо-гипофизарном комплексе осуществляется преимущественно гормонами периферических эндокринных желез, рецепторы к которым имеются не только на гипофи- зоцитах, но и на нейронах гипоталамуса.
Как и другие пептиды, гормоны гипоталамуса и гипофиза синтезируются на рибосомах путем считывания информации с соответствующих мРНК и последующего внутриклеточного процессинга, в результате которого крупная молекула препрогормона превращается в активный гормон. Однако в системе гипоталамус — гипофиз синтезируются не только пептидные, но и более простые биорегуляторы — производные аминокислот (ДА, норадреналин, серотонин и др.). Их биосинтез сводится к химической модификации молекулы исходной аминокислоты.
На телах гормонсекретирующих нейронов гипоталамуса оканчиваются аксоны, исходящие из других отделов ЦНС; здесь же присутствуют рецепторы многих гормонов. Эти образования оказывают прямое влияние на синтез и движение нейрогормонов по гипоталамическим нейронам. Кроме того, нервные импульсы и некоторые пептидные регуляторы действуют и на пресинаптическом уровне нервных окончаний, регулируя скорость секреции нейрогормонов в кровь.
Гипоталамо-гипофизарный комплекс, воспринимая и перерабатывая информацию, поступающую из ЦНС, определяет ритмику секреторных процессов в эндокринной системе. Поступление большинства гормонов в кровь имеет импульсный характер. Каждому гормону свойствен свой ритм, характеризующийся не только амплитудой секреторных пиков, но и интервалами между ними. На фоне этой постоянной ритмики секреторных процессов проявляются другие ритмы, обусловленные внешними (смена сезонов и времени суток) и внутренними (сон, процессы созревания организма и др.) воздействиями.
Нормальная деятельность гипоталамо-гипофизарного комплекса чрезвычайно важна для развития и функционирования ЦНС. Прямые и опосредованные периферическими эндокринными железами влияния на функции головного мозга обеспечивают адекватные поведенческие реакции, способствуют формированию памяти и других проявлений мозговой активности. Значение гормональных влияний для деятельности головного мозга отчетливо документируется многочисленными нервно-психическими нарушениями, возникающими при различных эндокринных заболеваниях.
В структурно-функциональной организации гипоталамо-гипофизарно- 70 комплекса различают ряд относительно автономных “субсистем”, объединяющих гормоны гипоталамуса и гипофиза с гормонами периферических :-ндокринных желез. Такими гормональными “объединениями” являются кортиколиберин — АКТГ — кортикостероиды; ¦ тиролиберин — ТТГ — ти- реоидные гормоны; гонадолиберин — ЛГ и ФСГ — половые стероиды; со- матостатин, соматолиберин — гормон роста (ГР, СТГ) — соматомедины. Все зти “субсистемы” не являются замкнутыми, их различные звенья подвергаются модулирующим воздействиям других гуморальных регуляторов.
Кроме того, в организме существуют большое количество парагипофи- gt;эрных путей воздействия на периферические эндокринные железы, а также активное взаимовлияние “субсистем” в процессе регуляции тех или иных биохимических процессов.
Нейроны гипоталамуса секретируют и транспортируют по аксонам в срединное возвышение и в заднюю долю гипофиза следующие нейрорегуляторы пептидной природы.
Кортиколиберин (КРГ) синтезируется в основном нейронами паравент- рикулярных и супраоптических ядер гипоталамуса, откуда по нервным зо- 1 локнам поступает в срединное возвышение, а далее — в переднюю до/эв 3 гипофиза.
Разрушение КРГ-секретирующих ядер гипоталамуса приводит к резкому снижению концентраций КРГ в крови воротных вен гипофиза. Падает и содержание АКТГ в общем кровотоке. Кортиколиберин или КРГ-подскgt;- ные пептиды обнаруживаются также в клетках кишечника, поджелудочн©# железы, мозгового слоя надпочечников и других органов. КРГ присутствует , и в различных регионах ЦНС, где играет, по-видимому, роль нейротрансмиттера. Его молекула состоит из 41 аминокислотного остатка и являете* фрагментом более длинного предшественника.
Период полужизни КРГ в крови характеризуется двухфазностью: перва* быстрая фаза составляет 5,3 мин, вторая медленная фаза — 25,3 мин. Первая фаза соответствует распределению гормона по крови и органам, тогда как вторая отражает собственно метаболический клиренс.
В регуляции секреции КРГ принимает участие большое количество нейротрансмиттеров и гормонов, хотя точные механизмы действия каждого из них остаются малоизученными. In vivo и in vitro показано стимулирующее действие ацетилхолина, серотонина, ангиотензина II. Катехоламины. ГАМК, СС ингибируют секрецию КРГ. Описаны и другие регуляторы (ва- зопрессин, опиоидные пептиды).
Многообразие факторов, оказывающих влияние на секрецию КРГ, затрудняет анализ их взаимодействия. В то же время сам факт наличия широкого круга регуляторов, с одной стороны, и многообразие функций самого кортиколиберина, его присутствие в различных тканях, с другой, свидетельствуют о центральной роли структур, синтезирующих КРГ, в чрезвычайных ситуациях.
Кортикостероиды по принципу обратной связи ингибируют функцию нейронов, синтезирующих КРГ. Двусторонняя адреналэктомия, напротив, обусловливает повышение содержания КРГ в гипоталамусе. Кратковременное действие кортикостероидов характеризуется торможением только секреции КРГ, тогда как массивное и длительное воздействие кортикостероидов ведет к подавлению его синтеза. КРГ стимулирует образование мРНК проопиомеланокортина в кортикотрофах гипофиза и секрецию входящих в состав этой длинной полипептидной цепи АКТГ, p-липотропина, МСГ, у-липотропина и p-эндорфина. Связываясь с рецепторами на кортикотрофах, КРГ осуществляет свой эффект, повышая внутриклеточный уровень цАМФ и используя кальций-кальмодулиновую систему. Рецепторы КРГ обнаружены также в мозговом слое надпочечников и на симпатических ганглиях, что свидетельствует о его причастности к регуляции автономной нервной системы.
КРГ свойственны и разнообразные парагипофизарные эффекты. Системное или внутрижелудочковое введение КРГ изменяет уровень артериального давления, повышает содержание в крови катехоламинов, глюкагона и глюкозы, увеличивает потребление тканями кислорода. Показано влияние кортиколиберина и на поведенческие реакции животных.
У приматов КРГ ускоряет секрецию не только АКТГ и сопутствующих пептидов, но и гормона роста, а также ПРЛ. Эти эффекты, по-видимому, опосредуются адренергическими и опиатными механизмами.
Соматолиберин (ГРРГ), как и другие гипофизотропные нейрогормоны,
концентрируется в срединном возвышении. Отсюда он поступает в кровь воротных вен гипофиза. Синтезируется гормон в аркуатных ядрах гипоталамуса. Нейроны, содержащие соматолиберин, появляются у плодов на 20—30-й неделе внутриутробной жизни. При радиоиммунологических исследованиях выявлено присутствие гормона в экстрактах плаценты, поджелудочной железы, желудка и кишечника.
Соматолиберин состоит из 44 аминокислотных остатков, его предшественник содержит 108 аминокислот. Ген этого гормона локализован на 20-й хромосоме.
Содержание соматолиберина в плазме крови человека в условиях физиологического покоя колеблется от 10 до 70 пг/мл; такие же уровни гормона обнаружены в цереброспинальной жидкости. Концентрация соматолиберина практически не зависит от пола и возраста.
Секреция ГРРГ носит импульсный характер. Соматостатин тормозит действие соматолиберина и нарушает периодичность функции соматотро- фов. Введение антител против соматолиберина резко тормозит рост молодых животных. Напротив, импульсное длительное введение соматолиберина ускоряет их рост. Экзогенно вводимый соматолиберин может ускорять рост и детей с дефицитом соматотропина (ГР).
Кортикостероиды и тиреоидные гормоны усиливают ответ соматотро- фов на соматолиберин, влияя, по-видимому, на рецепторном уровне. Соматолиберин повышает секрецию соматостатина из срединного возвышения. Это может объяснять тот факт, что введение соматолиберина в третий желудочек мозга ингибирует секрецию гормона роста.
Внутриклеточные эффекты соматолиберина реализуются через адени- латциклазную систему, а также фосфатидилинозитол и ионы кальция.
Соматостатин — один из филогенетически ранних регуляторных пептидов, обнаруживаемых еще у беспозвоночных. Он присутствует в различных областях головного мозга, где выполняет роль нейротрансмиттера. Наибольшее его количество содержится в передней паравентрикулярной области гипоталамуса и нейросекреторных гранулах аксонов срединного возвышения. Кроме того, клетки, синтезирующие соматостатин, присутствуют в спинном мозге и ЖКТ. В островках Лангерганса поджелудочной железы соматостатин синтезируется и секретируется 5-клетками, оказывая регуляторное влияние на секрецию инсулина и глюкагона.
Молекула соматостатина представлена 14-членной пептидной цепью, сзязанной двумя дисульфидными мостиками в циклическую структуру. Наряду с этой формой в крови и тканях определяется и высокомолекулярная форма нейропептида — соматостатин-28. Обе формы кодируются, видимо, одним геном. Пре-прогормон синтезируется в эндоплазматическом ретику- луме нейронов и транслоцируется в аппарат Гольджи (пластинчатый комплекс), где путем отщепления сигнальной аминокислотной последовательности превращается в прогормон. Прогормон подвергается дальнейшему процессингу, и обе формы соматостатина включаются в гранулы, которые по аксонам поступают в срединное возвышение. Соматостатин-28 обладает биологической активностью и способен связываться с рецепторами в тканях, не расщепляясь до соматостатина-14. Однако не исключено, что высокомолекулярная форма может быть предшественником соматостатина-14.
Содержание соматостатина в периферической крови превышает уровни других гипоталамических гормонов и у человека колеблется в диапазоне
S;—600 нг/мл. Период полужизни экзогенного соматостатина составляет 1—3 мин.
На функцию нейронов, секретирующих соматостатин, влияют такие неиротрансмиттеры, как ацетилхолин, норадреналин и ДА.
ГР стимулирует продукцию соматостатина по принципу обратной связи. Так, внутрижелудочковое введение ГР повышает уровень соматостатина в крови воротных вен гипофиза. Аналогичным действием обладает соматомедин.
Соматостатины 14 и 28 действуют, по-видимому, через разные рецепторы. Высокомолекулярная форма более активна как ингибитор секреции ГР: она подавляет секрецию инсулина и не влияет на секрецию глюкагона. Соматостатин-14 оказывает более активное действие на функции ЖКТ и ингибирует секрецию ГР, глюкагона, как и инсулина. Рецепторы аденогипофизарных клеток связывают соматостатин-28 с большим сродством, чем соматостатин-14.
Соматостатин — мощный ингибитор секреции ГР. Он не только снижает его базальную секрецию, но и блокирует стимулирующее действие на соматотрофы соматолиберина, аргинина, гипогликемии. Он подавляет также стимулированную тиролиберином секрецию ТТГ.
Соматостатин влияет паракринным путем на деятельность ЖКТ, ингибируя секрецию гастрина, секретина, холецистокинина, ВИП, угнетает моторику, подавляет секрецию пепсина и соляной кислоты. Ингибирующие эффекты соматостатина являются следствием торможения секреции (экзо- цитоза), но не синтеза контролируемого вещества.
Соматостатин в зависимости от места действия может выступать как нейрогормон (в гипоталамусе), как нейротрансмиттер или нейромодулятор (в ЦНС) или как паракринный фактор (в кишечнике и поджелудочной железе). Полифункциональность соматостатина затрудняет его использование в клинике. Поэтому с лечебной и диагностической целью используют его синтетические аналоги, обладающие более узким диапазоном действия и большей продолжительностью циркуляции в крови.
Тиролиберин (ТРГ) в наибольшем количестве обнаруживается в парво- целлюлярной области паравентрикулярных ядер гипоталамуса. Кроме того, он иммуногистохимически выявляется в клетках супрахиазматических пре- оптических и дорсомедиальных ядер, а также в клетках базолатерального гипоталамуса. По нервным волокнам он достигает срединного возвышения, где секретируется в систему воротных вен аденогипофиза. Разрушение ти- реотропной зоны паравентрикулярных ядер у экспериментальных животных резко уменьшает содержание ТРГ в крови воротных вен гипофиза и подавляет секрецию ТТГ.
ТРГ является трипептидом pyro-Glu-His-Pro-amide и образуется из более длинной 9~членной пептидной цепи. Иммуногистохимически в клетках гипоталамических ядер выявляются как ТРГ, так и про-ТРГ, в окончаниях же аксонов в срединном возвышении — только ТРГ. ТРГ быстро распадается в тканях и плазме до аминокислот. Промежуточным продуктом деградации может быть гистидил-пролин-дикетопиперазин, обладающий некоторой фармакологической активностью. Период полужизни ТРГ 2—6 мин и зависит от тиреоидного статуса индивидуума.
Помимо гипоталамуса, ТРГ широко представлен в других органах и тканях: в ЖКТ, поджелудочной железе, репродуктивных органах, плаценте. Высокое содержание ТРГ найдено в экстрагипоталамических нервных образованиях, где он выполняет функции нейротрансмиттера или нейромодулятора. Его присутствие в ЖКТ и других тканях свидетельствует о пара- кринном действии этого трипептида. ТРГ обнаруживается в организме животных задолго до появления гипофиза.
а-Адренергические и серотонинергические структуры способствуют стимуляции секреции тиролиберина, тогда как дофаминергические механизмы — ингибированию. Опиоидные пептиды и соматостатин ингибируют его секрецию.
В физиологических условиях действию ТРГ на синтез и секрецию ТТГ противостоит ингибирующий эффект тиреоидных гормонов. Баланс этих регуляторных факторов определяет функциональное состояние тиреотро- фов. Прямой ингибирующий эффект тиреоидных гормонов дополняется их модулирующим действием на число рецепторов ТРГ на тиреотрофах. Мембраны клеток аденогипофиза гипотиреоидных животных по сравнению с таковыми эутиреоидных животных связывают значительно больше ТРГ.
ТРГ является также стимулятором секреции ПРЛ и его минимальные дозы, стимулирующие секрецию ТТГ, вызывают одновременно повышение уровня ПРЛ в крови. Несмотря на это, специфическая ПРЛ-рилизинг-функ- иия ТРГ остается спорной. В качестве возражения выдвигаются такие доводы, как различные циркадные ритмы ПРЛ и ТТГ у человека.
Гонадолиберин (люлиберин, ГнРГ, ГРГ, ЛГ-рилизинг-гормон, ЛГРГ) представляет собой пептидную цепь из 10 аминокислотных остатков. Нейроны, содержащие гонадолиберин, локализуются в медиобазальном гипоталамусе и в аркуатных ядрах. Синтезированный гонадолиберин упаковывается в гранулы, затем путем быстрого аксонального транспорта достигает срединного возвышения, где хранится и затем выделяется в кровь или деградирует.
У самок крыс содержание гонадолиберина в портальных сосудах гипофиза равно 150—200 пг/мл в проэструсе и 20—40 пг/мл в диэструсе; в периферической крови его уровень оказывается ниже порога чувствительности метода определения (4 пг/мл).
Большая часть секретируемого пептида удаляется из кровотока при прохождении через гипофиз вследствие связывания с рецепторами на гона- дотрофах, а также путем интернализации и последующей ферментной деградации до коротких неактивных фрагментов. Секреция гонадолиберина контролируется центральными механизмами. На поверхности синтезирующих его нейронов обнаружены синапсы, содержащие норадреналин, ДА и ГАМ К. Секреция этого гормона имеет выраженный пульсирующий характер, который считается фундаментальным принципом репродуктивной эндокринологии. Пульсирующий характер секреции гонадолиберина подвержен модулирующим влияниям нервных и гормональных факторов. Нервными путями, например, изменяют ритмику секреции гонадолиберина, фотопериодичность, акт сосания при кормлении. Наиболее мощным фактором гормональной природы, модулирующим характер его секреции, являются половые стероиды. Ингибирование секреции гонадолиберина и ЛГ половыми стероидами по принципу обратной связи является одним из наиболее важных факторов регуляции репродукции у человека. Интересно, что нейроны, окрашивающиеся цитохимически как гонадолиберин-продуценты, не аккумулируют меченые половые стероиды; вместе с тем стероидконцентри- рующие клетки находятся в очень тесной близости к ним, образуя синаптические связи.
Нейроэндокринная регуляция секреции ЛГРГ у женщин отличаете! дзучя фундаментальными аспектами: во-первых, интенсивность секрешаг стероидов яичниками изменяется в течение репродуктивного цикла и зте связано с характером пульсации ЛГРГ; во-вторых, для женского организчж характерны эпизоды позитивной обратной связи в ответ на действие эстрогенов, которые достигают кульминации в период преовуляторной волны ЛГ
Продолжительное воздействие экзогенного гонадолиберина ведет к рефрактерности гипофиза, в то время как прерывистое введение гормона поддерживает реактивность гонадотрофов.
Пульсирующее введение гонадолиберина используется в настоящее время при задержке пубертата и бесплодии у женщин и мужчин. Парадоксальный феномен десенситизации при продолжительном воздействии гормона может привести к эффективной нехирургической гонадэктомии и уже используется для лечения преждевременного пубертата и заболеваний предстательной железы.
Окситоцин — 9-членный пептид с дисульфидной связью между 1-й и 6-й аминокислотами, синтезируется в нейронах паравентрикулярного и суп- раоптического ядер гипоталамуса. Путем аксонального транспорта окситоцин достигает задней доли гипофиза, где накапливается в нервных окончаниях. Показано также присутствие иммунореактивного окситоцина в яичниках и семенниках. В составе полипептидного предшественника окситоцина содержится аминокислотная последовательность нейрофизина — белка, состоящего из 95 аминокислотных остатков и сопровождающего окситоцин при движении гранул по аксонам к нейрогипофизу. Окситоцин и нейрофи- зин секретируются в кровь путем экзоцитоза в эквимолярных количествах. Физиологическое значение нейрофизина еще не выяснено.
Мощным стимулом секреции окситоцина является раздражение нервных окончаний в сосках молочных желез, которое афферентными нервными путями вызывает рефлекторное выделение гормона гипофизом. Полагают, что синхронизация всех нейронов, секретирующих окситоцин, осуществляется вспышкой электрической активности, передающейся через щелевые контакты от клетки к клетке и обеспечивающей быстрое и массивное выделение гормона. Морфологически показано, что во время лактации окситоцинсекретирующие нейроны очень тесно прилежат мембранами друг к другу.
В реализации рефлекторного эффекта на уровне конечного синапса окситоцинсекретируюших клеток принимают участие ацетилхолин, ДА и норадреналин. По-видимому, на уровне нервных окончаний оказывают свое действие и опиоидные пептиды. Об этом свидетельствуют иммуноцитохи- мические исследования, показавшие наличие опиоидов в задней доле гипофиза. Внутрижелудочковое введение морфина вызывает у экспериментальных животных подавление гормона без влияния на электрическую активность нейронов, секретирующих окситоцин.
Стимулирующий секрецию молока эффект окситоцина основан на сокращении миоэпителиальных клеток, которые представляют собой петлеобразные структуры вокруг альвеол молочной железы: их сокращение под влиянием гормона способствует поступлению молока из альвеол в протоки.
Окситоцин играет существенную роль при родах, когда его содержание в крови резко возрастает. Количество окситоциновых рецепторов в миомет- рии непосредственно перед родами увеличивается в десятки и сотни раз.
Под влиянием окситоцина стимулируется продукция децидуальной тканью nrF2ot, регулирующего родовую деятельность. В обеспечении нормального течения родов принимают участие и гормоны плода, в частности кортикостероиды и окситоцин. Таким образом, процесс родов обеспечивается совместными усилиями эндокринных систем матери и плода. На фоне высокого содержания окситоцина в предродовом и послеродовом периоде в крови женщины появляется фермент окситоциназа, инактивирующий этот гормон путем расщепления пептидной связи между остатками цистина и тирозина. Аналогичного действия ферменты обнаружены в матке и почках.
Окончания нервных клеток, секретирующих окситоцин, обнаружены и в ЦНС. Эти экстрагипоталамические пути свидетельствуют о том, что окситоцин может действовать как нейротрансмиттер или нейромодулятор. Физиологическое значение этих его качеств в настоящее время интенсивно изучается.
Вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ) представляет собой но- напептид с молекулярным весом 1084 Д. Синтез гормона осуществляется в клетках супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса. В секреторных гранулах вазопрессин содержится вместе с нейрофизином и выделяется в кровь в эквимолярных с ним количествах. После секреции вазопрессин циркулирует в крови в несвязанном с белком состоянии и быстро исчезает, задерживаясь в печени и почках. Период полужизни вазо- прессина короткий — 5—15 мин. Возможно, при высокой концентрации он связывается с тромбоцитами. Регуляторами секреции этого гормона являются биологические моноамины: норадреналин, ДА, ацетилхолин, серотонин, гистамин, а также пептиды — ангиотензин И, эндогенные опиоиды, субстанция Р. Основной фактор, регулирующий секрецию вазопрессина в кровоток, — осмоляльность плазмы. Минорными факторами служат уменьшение объема крови, снижение АД, гипогликемия и др.
Биологическая активность гормона теряется при окислении или восстановлении дисульфидной связи. В молекуле гормона обнаружены участки, важные для связывания с рецептором, а также структуры, необходимые для проявления антидиуретической и прессорной активности. Получены аналоги с антагонистическими свойствами по отношению к прессорной или антидиуретической активности вазопрессина.
Секреция вазопрессина в системную циркуляцию позволяет ему оказывать действие на его главный целевой орган — почки, как и на сосуды мышц желудка, и влиять на метаболизм печени. Кроме того, вазопрессин, выделяющийся из срединного возвышения в портальную циркуляцию, повышает секрецию АКТГ, а церебральный может влиять на поведение у некоторых видов животных. Эффект вазопрессина опосредуется двумя видами рецепторов — V| и V2. Рецептор V2 ассоциируется с аденилатциклазой и внутриклеточным синтезом цАМФ, а V]-рецептор независим от аденилат- циклазы. Стимуляция рецептора V! посредством инозитолтрифосфата и лиацилглицерина инициирует поступление Са2+ через клеточные мембраны и повышает внутриклеточную их концентрацию.
Существуют два хорошо известных места действия вазопрессина в почках, главным из которых являются собирательные трубочки, а другим — дистальные извитые канальцы. Вазопрессин, вероятно, действует и на другие части нефрона, включая гломерулы. Действуя на эти участки нефрона, гормон избирательно стимулирует реабсорбцию воды из первичной мочи в кровь. Стимуляция реабсорбции воды осуществляется гормоном также в слизистой оболочке кишечника и в слюнных железах.
Несмотря на то что вазопрессин является потенциальным прессоркыи агентом, для повышения АД требуются относительно высокие его концентрации в крови; при этом имеют значение региональные вариации в ответ на вазопрессин. Так, этот гормон может индуцировать значительное сокращение ряда региональных артерий и артериол (например, селезеночных, почечных, печеночных), а также гладкой мускулатуры кишечника при его концентрациях, близких к физиологическим (10 пМ/л). Инфузия этогт» гормона в высоких концентрациях через изолированную печень вызывае- повышение содержания глюкозы в печеночной вене. Этот гипергликемичес- кий эффект обусловлен прямой активацией гликогенфосфорилазы А.