Однократное определение СТГ в крови для диагностики соматотропной недостаточности не имеет диагностического значения вследствие эпизодического характера секреции СТГ и возможности получения крайне низких (нулевых) значений даже у здоровых детей. Поэтому используют другие методы диагностики, а именно изучение спонтанной секреции гормона роста, определение пика выброса СТГ на фоне стимуляции, исследование инсулиноподобных факторов роста и их связывающих белков в крови, определение экскреции СТГ с мочой.

• Ритм секреции СТГ. Диагностическим уровнем дефицита СТГ считается показатель его суточной спонтанной интегрированной секреции менее 3,2 нг/мл. Помимо суточной секреции, высокой информативностью обладает интегрированный ночной пул СТГ, который у детей с СТГ-дефицитом составляет менее 0,7 нг/мл. Поскольку спонтанную секрецию СТГ можно исследовать только с помощью специальных насосных систем, позволяющих получать пробы крови каждые 20 мин в течение 12—24 ч, данный метод не нашел широкого применения в клинической практике.
• СТГ-стимулирующие тесты. Провокационные тесты основаны на способности различных фармакологических препаратов стимулировать секрецию СТГ соматотрофами. Наиболее широко используются пробы с инсулином, клонидином, СТГ-рилизинг-гормоном, аргинином, L-ДОПА, пиридостигмином. Любой из перечисленных стимуляторов способствует значительному выбросу (свыше 10 нг/мл) гормона роста у 75—90 % здоровых детей. Тотальная соматотроп- ная недостаточность диагностируется в случае пика выброса СТГ на фоне стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит — при пике выброса СТГ от 7 до 10 нг/мл. Необходимое условие проведения СТГ-стимулирующих проб — эутиреоидное состояние пациента. В случае гипотиреоза необходим предварительный курс лечения тиреоидными препаратами в течение 3—4 нед. Сниженная реакция СТГ на стимуляцию наблюдается и у детей с ожирением.

Все пробы проводятся натощак, после ночного голодания, в состоянии лежа. Обязательно присутствие врача.
Проба с инсулином должна проводиться опытной, обученной медсестрой с большой осторожностью и обязательно в присутствии врача. Противопоказаниями для проведения пробы являются низкая гликемия натощак (менее 3 ммоль/л), надпочечниковая недостаточность с низким 8-часовым уровнем кортизола в крови (менее 140 нмоль/л), а также наличие в анамнезе эпилепсии и текущая терапия противоэпилептическими препаратами. Главное условие пробы состоит в обязательном снижении гликемии на 50 % и более от исходного уровня (или ниже 2,2 ммоль/л). Клинические симптомы гипогликемии развиваются, как правило, на 20—30-й минуте пробы (слабость, потливость, тахикардия, чувство голода, сонливость). В случае выраженного гипогликемического состояния внутривенно вводят 40 % раствор глюкозы (5—10 мл), гидрокортизон по показаниям. Пробу при этом прекращают.
Для оценки функционального состояния коры надпочечников на 0-й и 60-й минуте пробы определяют уровень кортизола, поскольку инсулиновая гипогликемия стимулирует выброс не только СТГ, но и АКТГ, а также ПРЛ. Пик выброса кортизола, превышающий 20—21 мкг/дл, исключает дефицит АКТГ.
Проба с клофелином ведет к развитию артериальной гипотензии и выраженной сонливости. В связи с этим необходимо тщательное наблюдение за ребенком в течение всей пробы, измерение артериального давления и частоты сердечных сокращений в каждой точке забора крови. После пробы ребенок должен оставаться в стационаре до вечера для контроля АД. В случае резкого его падения вводят кофеин (10% или 20% раствор подкожно) в возрастной дозировке.
Проба с СТГ-рилизинг-гормоном (СТГ-РГ) проводится с целью дифференциальной диагностики между первичным гипофизарным СТГ-дефи- цитом и СТГ-РГ-зависимой (гипоталамической) соматотропной недостаточностью.
Проба с L-ДОПА в 20—25 % случаев может сопровождаться тошнотой и рвотой за счет стимуляции чувствительных к ДА отделов ЦНС. Эти осложнения развиваются обычно на 2-м часу теста и могут самопроизвольно исчезать. Введение антагонистов дофаминовых рецепторов (5 мг перфена- зина) после окончания пробы купирует данные симптомы.
Для одновременной оценки нескольких гипофизарных функций следует проводить комбинированные тесты с различными гипоталамическими ри- лизинг-гормонами, в частности инсулин + тиролиберин + люлиберин-тест, СТГ-РГ + ТРГ + ЛРГ-тест, СТГ-РГ + КРГ + ЛРГ + ТРГ-тест.
а Экскреция СТГ с мочой. Для диагностики дефицита СТГ у детей в последние годы предлагается использовать определение экскреции СТГ с мочой. Преимущества метода состоят в безболезненности взятия материала, возможности неограниченного повтора оценок, исключении забора проб крови. Экскреция СТГ с мочой у здоровых детей значительно превышает таковую у пациентов с дефицитом СТГ и идиопатической задержкой роста. Ночная экскреция СТГ с мочой тесно коррелирует с суточной экскрецией, в связи с чем можно исследовать только утреннюю порцию мочи. Вместе с тем данный метод оценки СТГ-секреторной функции гипофиза еще не нашел широкого применения в клинической практике.

• Инсулиноподобные ростовые факторы (ИРФ) и связывающие их белки. Одной из наиболее диагностически значимых констант в выявлении дефицита СТГ у детей является уровень ИРФ, в частности ИРФ-1 (соматомедин С) и ИРФ-П. СТГ-дефицит четко связан со сниженным уровнем ИРФ-I и ИРФ-Н в плазме. В диагностике соматотроп- ного дефицита у детей высокоинформативным показателем является уровень высокомолекулярного соматомединсвязывающего протеина-3 (ИРФ-СБ-3). Его уровень в плазме зависит от секреции ГР и снижен у детей с СТГ-дефицитом. Преимуществами определения ИРФ-СБ-3 считаются отсутствие необходимости экстракции и относительно высокие уровни у детей раннего возраста.

Лечение соматотропной недостаточности. Для лечения гипофизарного нанизма в качестве заместительной терапии используется ГР. Начиная с 1958 г. во всех странах использовались исключительно препараты СТГ, полученные из трупных гипофизов. С 1985 г. после регистрации в ряде стран (США, Франция, Великобритания) случаев тяжелой болезни Крейтцфель- да—Якоба использование экстрактных препаратов ГР было запрещено. Для лечения пациентов с соматотропной недостаточностью используются исключительно генноинженерные препараты ГР человека. В настоящее время в России прошли клиническую апробацию и разрешены к использованию следующие современные рекомбинантные препараты ГР человека — гено^ тропин — “Pharmacia — Apjohn” (Швеция — США), сайзен — “Ares — Sero- по” (Швейцария), хуматроп — “Eli Lilly” (США), нордитропин — “Novo — Nordisk” (Дания).
Показания к лечению — подтвержденный клинико-гормональными и инструментальными методами дефицит СТГ гипофизарного или гипотала- мо-гипофизарного генеза. Лечение необходимо продолжать до закрытия зон роста или достижения социально-приемлемого роста.
Противопоказания: закрытые зоны роста, злокачественные новообразования, прогрессирующий рост интракраниальных опухолей. Относительным противопоказанием является сопутствующий сахарный диабет. До начала лечения внутричерепные повреждения должны быть инактивированы, а противоопухолевая терапия завершена.
Дозы и режимы введения СТГ. При лечении гипофизарного нанизма имеется четкая связь “доза — ростовой эффект”, особенно выраженная в 1-й год лечения. Рекомендуемая стандартная доза СТГ при лечении классического дефицита СТГ у детей — 0,07—0,1 ЕД/кг массы тела — на инъекцию, ежедневно, подкожно, в 20—22 ч. Кратность введения — 6—7 инъекций в неделю. Считается, что данный режим инъекций примерно на 25 % эффективнее 3-разовых внутримышечных введений в неделю. В последние годы во многих странах используются мультидозные инъекционные шприц- ручки для подкожного введения рекомбинантных СТГ. Преимущества шприц-ручек состоят в большей легкости разведения СТГ и установки дозы, простоте использования, свободе перемещения пациента.
Эффективность терапии ГР зависит не только от дозы препарата и режима его введения, но и от статуса пациента до начала терапии. В целом эффективность лечения выше у детей младшего возраста с меньшей скоростью роста до лечения, с большим дефицитом роста, более выраженной задержкой костного созревания, большим дефицитом СТГ. Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста. В первый год лечения она достигает в среднем 8—13 см в год. Максимальная скорость роста отмечается в 1-й год лечения, особенно в первые 3—6 мес; ко 2-му году лечения наблюдается замедление скорости роста (при сохранении скорости роста более 5—6 см в год); различия в показателях 2-го и 3-го года лечения недостоверны. Опыт детской клиники ЭНЦ РАМН свидетельствует о высокой эффективности заместительной терапии рекомбинантными препаратами ГР человека. При рано начатом и регулярном лечении можно достичь нормальных, генетически запрограммированных границ роста.
В процессе терапии ГР отмечаются не только увеличение линейного роста, но и определенные изменения в гормональном, метаболическом и психическом статусе пациентов. Анаболический, липолитический и антиин- сулиновый эффекты проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей. В крови снижаются уровни p-липопротеинов, увеличиваются в пределах нормы уровни щелочной фос- фатазы, фосфора, мочевины, свободных жирных кислот. Повышается жизненный тонус пациентов, значительно улучшается качество их жизни. Дети охотно идут на лечение, многие из них делают инъекции самостоятельно. Лечение ГР не ускоряет костного созревания.
У пациентов с изолированным выпадением соматотропной функции гипофиза спонтанный пубертатный период начинается по достижении костным возрастом соответствующих значений. У детей с пангипопитуитариз- мом, помимо лечения ГР, необходима сопутствующая заместительная терапия другими препаратами — L-тироксином, глюкокортикоидами, адиурети- ном. При дефиците гонадотропинов назначают половые гормоны: у девочек по достижении костного возраста 12—12,5 лет (этинила эстрадиол по 0,1 мкг/кг внутрь ежедневно), у мальчиков — при костном возрасте 13—13,5 лет (препараты тестостерона по 50 мг/м2 поверхности тела в месяц, внутримышечно в 1-й год лечения, по 100 мг/м2 в месяц на 2-й год лечения, по 155 мг/м2 в месяц на 3-й год лечения).
Побочные эффекты. При использовании гипофизарных и метионилсо- держащих препаратов СТГ у 30—40 % детей с гипофизарным нанизмом появляются антитела к ГР, которые препятствуют проявлению дефицита гормона. Использование генноинженерных СТГ последнего поколения сводит развитие антител к СТГ к минимуму.
Лечение ГР не связано с повышенной частотой развития сахарного диабета. Тем не менее в процессе длительной терапии рекомендуется тщательный контроль за состоянием углеводного обмена. Заместительная терапия СТГ приводит к нормализации сниженного ранее уровня глюкозы натощак. При длительном применении больших доз ГР у пациентов без классического СТГ-дефицита с сопутствующим сахарным диабетом возможно усугубление течения диабета.
На фоне длительного приема ГР может развиться субклинический или явный гипотиреоз. В связи с этим каждые 6 мес необходимо проверять функциональное состояние щитовидной железы (свободный Т4, ТТГ).
Практически неограниченные возможности создания рекомбинантных СТГ человека расширили показания к его применению у детей и взрослых. В настоящее время имеются данные об эффективном лечении ГР детей с внутриутробной задержкой роста, семейной низкорослостью, синдромами Тернера, Прадера—Вилли, Сильвера—Рассела, анемией Фанкони, болезнью Иценко—Кушинга, гликогенозом, с состоянием после облучения по поводу лейкемии и опухолей мозга, после трансплантации почки, с хронической почечной недостаточностью, скелетными дисплазиями. Однако общепринятые схемы и методики лечения при всех этих заболеваниях пока не разработаны.

6.