Гиперпролактинемический гипогонадизм — клинический симптомоком- плекс, обусловленный избытком ПРЛ, включающий различные проявления — гиперпролактинемию, гипогонадизм и патологическое отделяемое из молочных желез (необязательный признак). Понятия гиперпролактинемия и гиперпролактинемический гипогонадизм не синонимичны.
Гиперпролактинемия подразделяется на физиологическую (при беременности, лактации и у новорожденных) и патологическую. Однократное обнаружение в крови повышенного уровня ПРЛ еще не позволяет установить диагноз. Сам факт венопункции, посещения врачебного кабинета может стать причиной стрессорной транзиторной гиперпролактинемии. Заболевание наблюдается как у женщин, так и (значительно реже) у мужчин.
Кроме того, поскольку ПРЛ существует в различных молекулярных формах, есть люди, у которых отмечается так называемая big-пролактине- мия, когда вырабатывается больше, чем в норме, биологически инертного гормона с большей молекулярной массой. Big-пролактинемия не считается патологической и не требует лечения. Это состояние не сопровождается специфической симптоматикой и обычно выявляется случайно.
Патологические формы гиперпролактинемии известны человечеству с древнейших времен. Гиппократу приписывают афоризм: “Если небеременная женщина лактирует, у нее прекращаются менструации”. С библейских времен известен также синдром галактореи у мужчин.
Предпринятый в 1986 г. скрининг 10 500 взрослых жителей Японии, не предъявляющих никаких жалоб, выявил 5 больных с пролактиномой, 13 — с медикаментозной гиперпролактинемией и 1 — с синдромом “пустого” турецкого седла.
Выделяют эссенциальную (первичную) патологическую гиперпролакти- немию как самостоятельное гипоталамо-гипофизарное заболевание и симптоматическую — являющуюся симптомом других заболеваний и состояний. Эссенциальная (первичная) гиперпролактинемия закономерно сопровождается развитием синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма, характеризующегося (в наиболее полном проявлении) у женщин патологической галактореей, нарушением менструального цикла (аменореей), а у мужчин — снижением потенции, олигоспермией и крайне редко гинекомастией и галактореей.
Этиология и патогенез. Патогенез первичного гиперпролактинемического гипогонадизма определяется прежде всего реципрокностью регуляторных воздействий ПРЛ и гонадотропинов (ФСГ и ЛГ) на половые железы. Основным регулятором секреции ПРЛ является ДА.
Нарушения дофаминергического контроля выработки ПРЛ лежат в основе гиперпролактинемического гипогонадизма. В настоящее время доминирует гипотеза первично гипофизарного органического поражения — аденомы, которая возникает вследствие мутации, не выявляемой на ранних стадиях обычными методами. Изучается роль мутаций Р-53-онкогена и G-белка в генезе пролактином.
Патогенез пролактином представлен на схеме 2.1. Оценка гиперпролак- тинемии всегда включает необходимость учета внегипофизарных поражений.
Схема 2.1. Патогенез пролактином

КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРПРОЛАКТИНЕМИИ

1. Первичный (эссенциальный) гиперпролактинемический гипогонадизм:

а)              микропролактиномы;
б)              макропролактиномы.

2. Гиперпролактинемия на фоне анатомических дефектов, опухолей и системных поражений гипофиза:

а)              синдром “пустого” турецкого седла;
б)              “псевдоопухоли” мозга (хроническая внутричерепная гипертензия);
в)              гормонально-неактивные аденомы;
г)              объемные образования супраселлярной области (краниофарингиомы, глиомы, хондромы, эктопические пинеаломы, менингиомы и т.д.);
д)              гистиоцитоз X, саркоидоз;
е)              лимфоцитарный гипофизит;
ж)              перерезка ножки гипофиза.

3. Вторичная (симптоматическая) на фоне различных заболеваний и приема лекарств.

Общая структура состояний, обусловливающих развитие синдрома патологической гиперпролактинемии приведена на схеме 2.2.
Патологическая анатомия и патофизиология. Морфологические изменения при гиперпролактинемии гипоталамо-гипофизарного генеза изучены в основном на материале оперативных вмешательств на аденогипофизе, гипоталамусе и (значительно реже) яичниках.
Размеры пролактином варьируют от нескольких миллиметров (микроаденомы) до нескольких сантиметров (макроаденомы) в диаметре. Микроаденомы встречаются преимущественно у женщин, а макропролактиномы с одинаковой частотой возникают у лиц обоих полов. В основном это доброкачественные образования. Злокачественные опухоли, метастазирующие главным образом внутрь черепа, встречаются редко.
Большинство пролактином состоит из однородных овальных или полигональных клеток с большими ядрами и заметными ядрышками. Полиморфизм ядра, многоядерные клетки, митозы редки. Окраска гематоксилин-эозином или ПАС обычно не выявляет секреторных гранул. Поэтому большинство пролактином на протяжении многих лет ошибочно относили к гормонально-неактивным опухолям. В то же время иммунопероксидазный метод с использованием антисыворотки к ПРЛ дает положительный результат в 93—100 % случаев.
Достаточно часто в ткани пролактином в отличие от аденом других типов обнаруживают микрокальцинаты; нередко встречаются кисты, геморрагии, фиброз.
Инвазивный рост наблюдается при крупных аденомах, особенно у лиц с содержанием ПРЛ в сыворотке более 200 мкг/л. Микропролактиномы редко (2 % случаев) имеют признаки местного инвазивного роста. Окружающая макропролактиному ткань аденогипофиза часто не содержит пролак- тинсекретирующих клеток, но при микроаденомах нередко наблюдается гиперплазия окружающих аденому клеток. Встречаются множественные аденомы и аденоматоз.
Морфологические данные о неопухолевых формах гиперпролактинеми- ческого гипогонадизма (ГГ) скудны, поскольку оперативное лечение проводится больным с признаками аденомы, и если в операционном материале имелась лишь гиперплазия, то не исключается возможность технических погрешностей.
Изолированная гиперплазия лактотрофов как первопричина гиперпро- лактинемии — редкое явление: обычно она сочетается с онкоцитарно-кле- точной аденомой, но может сопровождать и другие аденомы гипофиза. Возникает она также при лечении эстрогенами, повреждении ножки гипофиза, супраселлярных опухолях и т.д.
У некоторых больных выявляются синдром “пустого” турецкого седла или кисты в области турецкого седла. Возможно сосуществование синдрома “пустого” турецкого седла и микроаденомы гипофиза. Все чаще в качестве причины ГГ описывают случаи лимфоцитарного аутоиммунного гипофизита.
Развивающиеся при ГГ изменения обусловлены стойким или транзи- торным понижением уровня гонадолиберина, что в свою очередь ведет к снижению цикличности выделения Л Г, ФСГ, а затем к формированию гиполютеиновой дисфункции яичников, ановуляции, гипоэстрогении. Некоторые симптомы ГГ обусловлены экстрагенитальным действием ПРЛ: увеличение конверсии углеводов в жиры способствует ожирению; стимуляция продукции дегидроэпиандростерона надпочечниками ведет к “мягкой” гиперандрогении; наконец, ПРЛ способствует формированию остеопороза, влияя на обмен витамина D. ПРЛ способствует началу лактации, а также понижает либидо. Развивающийся на фоне гиперпролактинемии эстрогено- дефицит приводит к диспареунии и также, вторично, к ожирению. Необходимо подчеркнуть, что тонкие механизмы большинства эффектов избытка ПРЛ до сих пор не изучены.
В случае гиперпролактинемии, обусловленной микроаденомой гипофиза, наблюдаются симптомы сдавления ткани, окружающей опухоль, и перекреста зрительных нервов, проявляющиеся выпадением тропных функций гипофиза, хиазмальным синдромом, симптомами внутричерепной гипертензии.
Клиническая картина. Различные формы гиперпролактинемии существенно различаются по своему течению. Пролактиномы у женщин встречаются вдвое чаще, чем у мужчин. Средний возраст женщин при развитии заболевания — около 25—30 лет, мужчин — около 45—50 лет.
При пролактиномах наиболее частыми причинами обращения женщин к врачу являются нарушение менструального цикла и/или бесплодие. Поэтому понятно, что первым специалистом, осматривающим больную, будет, как правило, гинеколог. Нарушения менструального цикла варьируют от опсоолигоменореи до аменореи, чаще всего вторичной. Полименорея нехарактерна.
Время наступления менархе у многих больных несколько запаздывает (14—15 лет). У каждой 5-й больной менструации нерегулярные с момента менархе. В дальнейшем нарушения менструального цикла отчетливо выявляются в период хронических стрессовых ситуаций. Развитие аменореи часто совпадает с началом половой жизни, отменой использовавшихся ранее пе- роральных контрацептивов, беременностью, родами, введением внутрима- точных контрацептивов или оперативным вмешательством. “Приливы” не наблюдаются. Первичная аменорея встречается редко. Галакторея бывает первым симптомом ГГ не более чем в 20 % случаев; очень редко она является основной жалобой. Даже если женщины знают о наличии галак- тореи, эта жалоба обычно “растворяется” среди более существенных для больной — нарушений менструального цикла и/или бесплодия.
Степень галактореи варьирует от обильной спонтанной до единичных капель при сильном надавливании. В последнем случае больные сами, как правило, галактореи не отмечают и ее обнаруживает врач при целенаправленном осмотре. По мере увеличения длительности заболевания галакторея обычно уменьшается, что связано с замещением железистой ткани жировой на фоне длительной гипоэстрогенемии.
Одной из основных жалоб при ГГ является бесплодие (первичное и вторичное). Устранение последнего для многих женщин является основной целью лечения. Иногда в анамнезе у больных имеются выкидыши на ранних сроках беременности.
Большинство больных отмечают снижение либидо, отсутствие оргазма, фригидность, сухость влагалища, однако эти жалобы активно не предъявляются, и необходимость их коррекции для большинства больных отступает на задний план по сравнению с нарушением менструального цикла и бесплодием. Некоторые женшины отмечают отчетливую связь сексуальных расстройств с развитием заболевания. Если в самых ранних описаниях подчеркивалось истощение больных на фоне обильной галактореи (“молочная сухотка”), то в современных условиях, напротив, нередко выявляется умеренное ожирение (около 80 % случаев). Достаточно часто (примерно в 25 % случаев) звучат жалобы на избыточный рост волос на лице, вокруг сосков и по белой линии живота, но выраженность этого оволосения невелика (гирсутное число 11 — 18). Головные боли, в том числе по типу мигрени, и головокружения встречаются как при наличии макроаденом, так и у больных с нормальным размером турецкого седла. Субъективные и объективные признаки нарушения функции зрительных нервов у женщин с про- лактиномами достаточно редки, у мужчин регистрируются чаще. У некоторых больных имеются эмоционально-личностные расстройства, склонность к депрессивным состояниям. Эти изменения во многих случаях ситуационно обусловлены (бесплодие и связанные с ним семейные конфликты), но могут быть связаны с изменением уровня гормонов и биогенных аминов. При обследовании сердечно-сосудистой системы нередко регистрируются бради- кардия, склонность к гипотензии; все эти симптомы заставляют тщательно обследовать больных для исключения гипотиреоза. Молочные железы имеют мягкую консистенцию, нередко с несоответствующими возрасту инволютив- ными изменениями. Фиброзно-кистозная мастопатия и рак молочной железы встречаются не чаще, чем в общей популяции. При первичной аменорее или раннем начале ГГ молочная железа ювенильного типа, с бледными плоскими или втянутыми сосками. Гигантомастия и макромастия, воспалительные изменения околососковой области встречаются крайне редко.
Очень важны ли я диагностики ГГ данные гинекологического осмотра. Для этого заболевания характерны гипоплазия матки, отсутствие симптома “зрачка”, симптома “натяжения” слизи. У заболевших в допубертатном периоде могут отмечаться гипоплазия клитора и малых половых губ. В настоящее время, однако, при ранней диагностике чаще встречаются больные без выраженной гипоплазии внутренних гениталий. Более того, в отдельных случаях отмечается даже некоторое увеличение яичников с их мелкокистозным перерождением.
Мужчины с гиперпролактинемией обращаются к врачу, как правило, в связи с импотенцией и снижением либидо. Гинекомастия и галакторея у них встречаются относительно редко. Основной причиной гиперпролактинемии у мужчин являются макроаденомы гипофиза, вследствие чего в клинической картине заболевания преобладают симптомы выпадения тропных гормонов гипофиза и внутричерепной опухоли (головные боли — в 68 %, нарушение зрительных функций — в 65 % случаев).
Лабораторно-инструментальное исследование, необходимое для подтверждения наличия ГГ, состоит из 3 этапов:

1. подтверждение гиперпролактинемии (определение уровня ПРЛ);
2. исключение симптоматических форм ГГ (определение функционального состояния щитовидной железы, исключение синдрома Штейна—Левенталя, печеночной и почечной недостаточности, нервно-рефлекторных и медикаментозных влияний);
3. уточнение состояния аденогипофиза и гипоталамуса (рентгенография черепа, МРТ головы, при необходимости КТ с дополнительным контрастированием.

Дифференциальная диагностика при ГГ проводится, во-первых, в рамках самой группы гиперпролактинемических состояний: исключение симптоматических форм, дифференциальная диагностика аденом гипофиза и “пустого” седла, идиопатических форм и микроаденом, исключение гормональнонеактивного образования, и, во-вторых, с различными формами галактореи на фоне нормального уровня ПРЛ в сыворотке крови.
До начала дифференциальной диагностики различных форм ГГ гипо- таламо-гипофизарного генеза необходимо исключить симптоматический ГГ.
При симптоматической гиперпролактинемии правильно говорить именно о гиперпролактинемии, реже о гипогонадизме, поскольку истинный
гипогонадизм при этих формах наблюдается не всегда, да и генез этого гипогонадизма связан не только с гиперпролактинемией.
Клинические проявления гиперпролактинемии медикаментозного гене- за варьируют от минимальной галактореи и/или нарушения менструального цикла до типичного синдрома персистирующей галактореи — аменореи. Медикаментозная гиперпролактинемия длительно протекает бессимптомно.
При первичном гипотиреозе клинические проявления гиперпролактинемии могут быть различными в зависимости от времени возникновения гипотиреоза. Если первичный гипотиреоз возникает в допубертатном периоде, то у девочек развиваются преждевременное половое созревание, галакторея, менометроррагии (синдром Ван-Вика — Грамбаха). Первичный гипотиреоз в зрелом возрасте влечет за собой нарушение менструального цикла вплоть до аменореи, реже — полименорею. При этом галакторея обычно выражена больше у молодых женщин и практически не отмечается у молодых мужчин.
Гиперпролактинемия обнаруживается у 30—60 % больных с синдромом поли- и склерокистозных яичников, при этом галакторея может отсутствовать. У больных с дисфункцией коры надпочечников галакторея наблюдается редко, обычно выявляют лишь транзиторную гиперпролактинемию.
У лиц с соматической патологией, в частности с почечной и печеночной недостаточностью, клинические проявления гипогонадизма варьируют в значительной степени и не имеют прямой связи с уровнем ПРЛ в крови. У некоторых больных с соматической патологией именно гонадная дисфункция может явиться причиной обращения к врачу.
В особую группу можно выделить больных с галактореей на фоне нормального овуляторного и менструального цикла, имеющих клинические проявления астеноневротического синдрома, иногда с элементами канцерофобии, постоянно проверяющих наличие отделяемого из грудных желез и этой самопальпацией рефлекторно поддерживающих галакторею.
Обязательным является проведение соответствующего обследования, направленного на уточнение конкретной формы симптоматической гиперпролактинемии (функциональное состояние печени, почек и во всех случаях галактореи — щитовидной железы). Определение уровня ТТГ столь же необходимо в диагностике ГГ, как и определение уровня ПРЛ. Иногда при сочетании галактореи и гипотиреоза клинические симптомы последнего выражены минимально.
Определение уровня ПРЛ в сыворотке имеет не только диагностическое, но и дифференциально-диагностическое значение. Умеренное повышение его чаще всего встречается при “идиопатических” формах, значительное — при пролактиномах (более 200 мкг/л). Принято считать, что пролак- тинемия более 200 мкг/л достоверно указывает на наличие пролактиномы даже при рентгенологически интактном седле. Для выявления “скрытой”, “транзиторной” гиперпролактинемии используют динамическое определение ПРЛ в течение 1 сут и в различные фазы менструального цикла. В норме уровень ПРЛ повышается через 2 ч от начала сна, небольшое его повышение отмечается также в период овуляции. У некоторых людей в этот период имеется чрезмерный подъем уровня ПРЛ.
Предложены тесты, позволяющие изучать секрецию ПРЛ в условиях стимуляции: с тиролиберином, сульпиридом, церукалом. Для ГГ гипотала- мо-гипофизарного генеза типично снижение реакции на стимулирующее воздействие, коррелирующее у большинства больных с размерами аденомы.
Изменения уровня других гормонов при ГГ типичны: неизмененный
\
Схема 2.3. Алгоритм дифференциальной диагностики гиперпролактинемии

или сниженный уровень ЛГ и ФСГ с хорошей реакцией на люлиберин, уменьшение эстрогенов и прогестерона, увеличение уровня ДГА-сульфата.
Если диагностика типичных форм ГГ на сегодняшний день представляется довольно простой, то дифференциальная диагностика между различными стертыми, “неполными” формами и симптоматическими формами, а также нечетко очерченными и малоизвестными клиническими синдромами, при которых галакторея развивается на фоне нормального уровня ПРЛ в сыворотке, а ее коррекция не изменяет течения основного заболевания и не облегчает состояние больных, весьма сложна.
Наиболее ценным методом топической диагностики интракраниальных поражений является МРТ головы, позволяющая реконструировать изображение головного мозга и гипофиза в трех проекциях, не дающая лучевой нагрузки и предоставляющая возможность хорошо дифференцировать аденомы гипофиза и так называемый синдром “пустого” турецкого седла.
Алгоритм дифференциальной диагностики гиперпролактинемии представлен на схеме 2.3.
Критериями диагноза ГГ гипоталамо-гипофизарного генеза являются:

• клиническая картина — галакторея и/или нарушение менструального цикла и бесплодие у женщин; бесплодие и/или снижение потенции у мужчин;
• стойкая гиперпролактинемия, сниженное выделение ПРЛ при стимулирующих пробах;
• исключение симптоматической гиперпролактинемии, прежде всего при гипотиреозе;
• обнаружение тех или иных изменений (микро- и макроаденома, пустое седло) при КТ и МРТ головы.

Лечение. До 70-х годов заболевание считалось неизлечимым. Первым и
до настоящего времени основным препаратом, используемым для лечения ГГ, является полусинтетический алкалоид спорыньи — парлодел (2-Вг-а-эр- гокриптин), который, стимулируя гипофизарные дофаминергические рецепторы, блокирует синтез и выделение ПРЛ. Он уменьшает частоту митозов в пролактотрофах, ингибирует рост пролактинсекретирующих аденом гипофиза. Нормализация его секреции у большинства больных приводит к восстановлению циклической активности гипоталамуса, повышению продукции гонадотропных гормонов, восстановлению двухфазного менструального цикла и фертильности.
Парлодел применяют, начиная с 1,25 мг (0,5 таблетки), 1—3 раза в день во время еды. В дальнейшем дозу увеличивают до 2,5 мг (1 таблетка) 2—4 раза в день. Однократная доза препарата ингибирует секрецию ПРЛ в среднем на 12 ч. Овуляция обычно наступает на 4—8-й неделе лечения, восстановление фертильности достигается у 75—90 % больных. Побочные явления при лечении парлоделом (тошнота, ортостатическая гипотензия, запоры) обычно кратковременны и исчезают при уменьшении дозы. Лечение парлоделом проводят до наступления беременности, а при нежелательности последней препарат применяют длительно циклами по 12—36 мес под контролем уровня ПРЛ в крови. При беременности парлодел обычно отменяют, хотя препарат не оказывает абортивного или тератогенного действия. После отмены препарата, как правило, возникает рецидив ГГ. Однако известны случаи полной ремиссии заболевания после родов, индуцированных парлоделом, в том числе и у больных с макропролактиномами. При недостаточной эффективности парлодела его можно сочетать со стимуляцией овуляции (кломифен, гонадотропины). При истинной резистентности к парлоделу применяют другие агонисты ДА (квинагомед, достинекс). Последний препарат используют 1—2 раза в неделю. При непереносимости агонистов ДА и наличии аденомы показана операция.
В лечении микроаденом применяют парлодел и микрохирургическое удаление аденом. Оперативное лечение используют в основном при непереносимости парлодела или рефрактерности к нему. Беременность, вызванная этим препаратом у лиц с микроаденомами, как правило, не сопровождается значительным ростом аденомы. Особая осторожность требуется лишь у больных с относительно крупными микроаденомами (диаметром 7—10 мм). Обычно предлагают годичный курс лечения парлоделом перед зачатием.
Микроаденомы удаляют с помощью микрохирургической техники через транссфеноидальный и трансназальный доступы.
До последнего времени для лечения макропролактином применялись в основном дистанционная лучевая терапия, имплантация радиоактивных элементов в гипофиз, а также нейрохирургическое транссфеноидальное удаление аденомы. Эти методы редко приводят к полной ремиссии заболевания. Парлодел же способен восстанавливать фертильность у лиц с макропролактиномами. В связи с опасностью роста опухоли в период беременности последняя допустима только после длительного лечения парлоделом, иногда в комбинации с предварительным облучением или удалением аденомы. Высокая антимитотическая активность парлодела приводит к замедлению роста и рассасыванию пролактинсекретирующих аденом с формированием синдрома “опустевшего седла”. В связи с этим на фоне тщательного предохранения от беременности парлодел может быть использован у лиц с макропролактиномами без предварительного ингибирования роста аденомы другими методами. При появлении у беременных женщин хиазмального синдрома можно рекомендовать лечение парлоделом до родоразрешения. При этом, как правило, хиазмальньгй синдром регрессирует. Другие алкалоиды спорыньи (лисенил, метэрголин, каберголин) используют в основном при непереносимости парлодела. При современных методах лечения прогноз для жизни и сохранения фертильности при ГГ благоприятный, ремиссии (более 5 лет) после прекращения лечения наблюдаются у 5—10 % больных.
Методы лечения при наличии соматических заболеваний — хронической печеночной и почечной патологии требуют дальнейшей разработки.

4.