Как уже рассмотрено в главе 5, частота спонтанных хромосомных и геномных мутаций в эмбриогенезе человека коррелирует со сроком беременности, т. е. чем раньше прерывается беременность, тем чаще встречаются абортусы с хромосомными аномалиями. Частота хромосомных нарушений (4-60 %) максимальна на доимплантационных стадиях. Она снижается во время имплантации и начала активного органогенеза в среднем до 8-10 % (к 8-10-й неделе беременности) и составляет около 5 % во II триместре. При рождении хромосомные аберрации встречаются сравнительно редко и регистрируются примерно у 0,5-0,9 % всех новорожденных.
В целом, структура хромосомной патологии при репродуктивных потерях стабильна, а спектр хромосомных аномалий у спонтанных абортусов существенно отличается от такового у новорожденных. Эти обобщенные данные убедительно доказывают, что многие хромосомные нарушения, приводящие к дисбалансу сотен генов даже одной хромосомы, независимо от ее размеров, как правило, летальны на ранних сроках беременности и несовместимы с постнатальным развитием.
Вместе с тем, как и у других млекопитающих, различные типы хромосомных нарушений у человека проявляются по-разному. К числу наиболее ранних эмбриолеталей у человека, безусловно, относятся моносомии практически всех аутосом и некоторые типы трисомий (например, трисомии 16, 15 и 22). Используя метод сравнительной геномной гибридизации (CGH), было показано, что для ранних спонтанных абортов с признаками анэмбрионии (отсутствие в плодном яйце частей самого эмбриона) характерны трисомии 1, 2, 19, 15 [139].
Любопытно отметить, что и при трисомиях других хромосом, а также при моносомии Х, которые в принципе совместимы с завершением эмбриогенеза и с живорождением, значительная часть плодов (до 99 % в случае кариотипа 45,Х, 30-70 % при трисомиях 13, 18 и 21) погибает еще в антенатальном периоде. Согласно мировым сводкам, в период от 10-й недели беременности до родов элиминируется примерно половина плодов с трисомией 21 (синдром Дауна), более 80 % с трисомией 18 (синдром Эдвардса), более 60 % с трисомией 13 (синдром Патау) и около 30 % плодов с моносомией Х (синдром Шерешевского-Тернера) [178].
Начиная с 70-х годов ХХ века предпринимались неоднократные попытки определить причину сублетальных аномалий кариотипа. Однако и в настоящее время нарушения развития собственно эмбриона [60], а также процессов имплантации и плацентации [116, 733], регулярно регистрируемые при патоморфологических исследованиях, не могут объяснить многообразие фенотипических проявлений и эмбриональной гибели при дисбалансе одной и той же хромосомы.
Предполагается, что на жизнеспособность плода оказывает влияние форма хромосомного дисбаланса. В частности, выдвинута гипотеза, что антенатальной гибели менее подвержены плоды с мозаичным кариотипом или имеющие хромосомный мозаицизм в плаценте [479, 644]. Косвенным подтверждением «сохраняющего» беременность влияния мозаицизма, по крайней мере, при моносомии Х, является факт повышенной частоты мозаиков Х/ХХ и Х/XY среди новорожденных по сравнению с таковой среди спонтанных абортусов [649]. Вместе с тем, мозаичная форма гетероплоидии, представленная только в плаценте (ограниченный плацентой мозаицизм), может быть причиной самопроизвольного прерывания беременности (см. раздел 7.5).
При обсуждении проблемы о вкладе хромосомной патологии в репродуктивные потери, следует напомнить, что невынашивание беременности продолжает оставаться одной из центральных проблем в акушерстве и репродуктологии. Однако до сих пор не выработано единого мнения относительно применимости термина «привычное невынашивание» к сроку беременности. Так, некоторые авторы считают, что привычное невынашивание — это наличие двух и более спонтанных выкидышей в I триместре [630]. Другие распространяют этот термин на самопроизвольное прерывание беременности до 16-й недели беременности [173]. В качестве причин невынашивания беременности рассматривают инфекции, нарушения эндокринной системы, иммунный статус, анатомические особенности женского организма и многие другие факторы. При этом доля привычного невынашивания неясной этиологии в этой структуре составляет не менее 50 %.
Одной из ведущих причин привычного невынашивания принято считать генетический фактор, под которым в настоящее время понимают, как правило, спонтанное прерывание беременности плодом с хромосомными нарушениями. Действительно, хромосомным аномалиям принадлежит важное место в этиологии спонтанного прерывания беременности. Между тем, хромосомным дисбалансом не исчерпывается проблема репродуктивных потерь, тем более что во многих случаях кариотип абортуса остается неизвестным или оказывается нормальным. В последнее время большое внимание уделяется изучению роли генов «предрасположенности» к невынашиванию. Особый интерес в этом плане представляют гены детоксикации — глютатион- и N-аце- тилтрансферазы (GSTM1, GSTT1, GSTPi, NAT2), гены главного локуса гистосовместимости HLA, мембранные антигены групп крови А и В, гены мембранных рецепторов клеточного узнавания — интегрины, Ig (GPIIIa, GPIIIb), а также гены фолатного цикла (MTHFR, MRR) [10]. Не исключено, что некоторые аллельные варианты этих генов способствуют невынашиванию, в том числе и самопроизвольному прерыванию беременности плодом с хромосомным дисбалансом. Следовательно, для выяснения причин привычного невынашивания, кроме кариотипи- рования спонтанного абортуса, необходимо углубленное комплексное обследование, включающее исследование кариотипов обоих супругов, анализ носительства инфекций, выяснение эндокринного статуса, а также особенностей аллельных вариантов генов предрасположенности.
Таким образом, моносомия любой из аутосом летальна уже на самых ранних стадиях эмбрионального развития человека. Дисбаланс некоторых хромосом совместим с завершением внутриутробного развития и живорождением, однако большинство зародышей человека с патологией кариотипа нежизнеспособны и подвергаются селекции еще во внутриутробном периоде. Причины столь многообразного проявления дисбаланса одной и той же хромосомы остаются одной из нерешенных загадок цитогенетики развития человека.