Длительное повышение симпатической активности приводит к десенситизации и уменьшению плотности p-адренорецепторов сарколеммы кардиомиоцитов. Причина их десенситизации - повышенная экспрессия киназы p-адренер-гических рецепторов в пораженном миокарде. Этот фермент осуществляет фосфорилирование p-адрено-рецепторов [77]. Фосфорилированные р- адрено-рецепторы в дальнейшем усваиваются поврежденным кардиомиоцитом и разрушаются в его протеосомах [78]. На примере трансгенных доминантно-негативных MLP-мышиных моделей СН экспрессия мутантной доми-нантно-негативной киназы p-адренергических рецепторов восстанавливает сигнальный путь, связанный с p-адрено-рецепторами, и предупреждает прогрессирование СН (рис. 18.14). Эти данные свидетельствуют о том, что нарушение передачи сигнала с p-адрено-рецепторов - ключевой механизм развития СН, но пути реализации эффектов с p-адрено-рецепторов, способствующих развитию СН, по-прежнему остаются неясными.

Рис. 18.14. Пути передачи сигнала через p-адренорецепторы (РАК) при сердечной недостаточности: pl-адренорецепторы (РАКК1) связываются с pY-субъединицами активированных G-белков, перемещаются в мембрану сарколеммы и фосфорилируют агонистсвязанные рецепторы. Фосфорилирование позволяет связать p-аррестин, что защищает рецепторы от дальнейшей стимуляции G-белка и других эффекторов, таких как аденилатциклазы (АС). pi-Адренорецепторы и p-аррестин необходимы для гомологичной десенсибилизации p-адренорецепторов - явления, которое происходит после длительной стимуляции агонистами рецепторов [норадреналин (NE)], что характерно для ХСН. Экспрессия C-терминального, измененного pi-адренорецептора у трансгенных мышей, негативных по MLP, защищает миокард и восстанавливает p-адренорецепторное реагирование. ХСН - хроническая сердечная недостаточность; FS - фракция укорочения; MLP(-/-)?pАRKct - трансгенные MLP(-/-) мыши с повышенной экспрессией пептидного ингибитора киназы p-адренорецептора.